肾上腺消融术治疗原发性醛固酮增多症应慎重开展：内分泌科观点

曾正陪 陈康

原发性醛固酮增多症（原醛症）是继发性高血压常见的内分泌肾上腺性高血压，近年来随着对该病认识的提高，激素检测技术的快速发展，报告其患病率明显增高［1-5］。2020年美国一项横断面研究以口服钠抑制试验时测定尿醛固酮水平＞12 μg/24 h为诊断标准，在血压正常、Ⅰ级、Ⅱ级和难治性高血压患者中的原醛症患病率分别为11.3%、15.7%、21.6%和22.0%［6］。原醛症从初发现时的罕见病到现在被认为是高血压的常见病因，得到除内分泌科以外，心内科、高血压科、泌尿外科、介入治疗、全科医学等多个学科医师的密切关注和重视。但由于各学科出发点不同，目前在原醛症诊治方面存在着学科之间的一些共识、分歧与争鸣。

原醛症因肾上腺皮质球状带增生或良、恶性肿瘤，自主分泌过多醛固酮，导致机体潴钠排钾，血容量增加，肾素分泌受抑制，是肾素非依赖性醛固酮增多症。临床表现为高血压、低钾血症或血钾正常［7］，激素测定为高醛固酮、低肾素浓度或低肾素活性。原醛症按病因分为六型［7］：醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症（特醛症，双侧肾上腺增生）、原发性肾上腺皮质增生（单侧肾上腺增生）、家族性醛固酮增多症Ⅰ～Ⅳ型、醛固酮癌和异位醛固酮分泌瘤，尤以特醛症最常见，其次为醛固酮瘤。国内外原醛症诊断治疗指南和共识［7-12］推荐确诊醛固酮瘤或原发性肾上腺皮质增生患者应行腹腔镜下单侧肾上腺或腺瘤切除术，如果患者存在手术禁忌证或不愿手术，推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗；推荐特醛症首选药物治疗；建议螺内酯作为一线用药，依普利酮为二线药物。

近年来有学者报告采用 “肾上腺动脉消融术”治疗“无明显醛固酮瘤”的患者，认为相当于部分切除肾上腺组织［13-15］。Bouhanicka等［16］也报告对肾上腺腺瘤行经皮射频消融术治疗。作为内分泌医师，作者从内分泌疾病的治疗原则方面提出对“肾上腺动脉消融术治疗无明显醛固酮瘤患者”的下述不同意见。

1 应遵循国内外原醛症诊断治疗指南和共识的原则

指南和共识的推荐通常源于相对成熟的研究结论。原醛症是肾上腺性高血压，是一种内分泌性疾病，应该遵循国内、外内分泌学会的指南和共识［7-10］进行规范化、标准化的诊断和治疗：对于醛固酮瘤和单侧肾上腺增生行手术治疗，如不做手术的患者则推荐药物治疗；而肾上腺增生应首选药物治疗；未推荐或建议以“肾上腺动脉消融术”治疗原醛症。日本内分泌学会刚刚发表的原醛症诊断治疗临床实践指南［11］也明确指出鉴于腹腔镜肾上腺切除术的安全性和有效性，其已成为标准的治疗方法；而“非手术”消融介入技术在进行广泛临床应用之前，要考虑医疗保险制度的规定、成本效益和专家意见，需要对其安全性和有效性进行关键和长期的临床验证 。

中国医师协会介入医师分会肿瘤消融专业委员会和中国临床肿瘤学会肿瘤消融治疗专家委员会共同制定并发表的 《影像引导下肾上腺肿瘤消融治疗专家共识（2019版）》［17］，自2019年发表到2021年12月31日的被引用频次很低，其中无证据等级分级及明确推荐意见［18］。

制定高质量的指南和共识用于指导临床实践是国际上加强医疗服务质量管理、最大限度地优化医疗服务、控制医疗费用行之有效的做法，对规范临床实践行为具有重要意义。制定指南和共识一定要以解决临床实际需要为出发点，被广大临床医师认可才能获得高频次被引率，并经得起长期临床实践的推敲和考验，真正起到“指引”作用［18］。

2 肾上腺肿瘤消融术的适应证

介入治疗是二十世纪七十年代后期迅速发展起来的一门学科，是在医学影像技术［（X线、超声、计算机断层显像（computer tomography，C T）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）］引导下针对肿瘤的治疗，即利用肿瘤的血管内介入和肿瘤的经皮消融治疗［17］。射频、微波、冷冻和化学消融及以激光诱导热疗等多种微创介入技术目前主要用于不能手术的晚期恶性肿瘤患者的治疗［19-22］。欧洲内分泌学会成人肾上腺皮质癌治疗临床实践指南［21］推荐，对于不能完全手术切除的晚期肾上腺皮质癌患者可行局部消融治疗。而对于有激素分泌功能的良性肾上腺肿瘤应该首选微创手术切除以达到临床缓解和治愈的目的［7-11］。

《影像引导下肾上腺肿瘤消融治疗专家共识（2019版）》［17］也提出影像学和实验室检查明确为原发性无功能性肾上腺良性肿瘤，有外科手术适应证但不能耐受手术或拒绝手术者，可以考虑消融治疗。对于不适合外科切除、术后复发或拒绝外科手术的原发性功能性肾上腺肿瘤（醛固酮瘤、具有皮质醇分泌功能的肾上腺瘤、嗜铬细胞瘤）患者，在内分泌医师的指导下及麻醉科医师的严密监护下，可进行消融治疗。

3 肾上腺肿瘤消融术的争议及思考

局部消融治疗是在影像技术引导下针对某个或多个肿瘤病灶，应用物理或化学方法直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死或凋亡的一种精准微创的治疗技术。化学消融目前主要使用无水乙醇、醋酸、盐酸等蛋白凝固剂。肾上腺作为有分泌激素功能的内分泌腺体，在肾上腺肿瘤消融治疗的适应证与其术后的疗效评估以及如何降低并发症，特别是高血压危象的发生率等问题上一直存在着不同的观点［17］。

亚洲肿瘤消融会议（Asian Conf erence on Tumor Ablation，ACTA）指南委员会介入放射科专家对消融前准备、消融手术和消融后管理提出了关键性问题［19］。指出 开放性或腹腔镜肾上腺切除手术是功能性或恶性肿瘤患者的常规首选有效治疗方法，而消融术则是无法接受肾上腺切除手术患者的替代疗法，并应由介入、外科、内科肿瘤、放射和内分泌多学科团队共同决定符合适应证的患者。消融前应行肾上腺静脉插管取血以确认肿瘤，并推荐所有肾上腺消融术均应在全身麻醉下进行，同时监测动脉内血压，进行血流动力学管理。不建议行肾上腺消融术的患者使用清醒性镇静剂即局部麻醉，因为在患者清醒状态下容易由于精神紧张和情绪变化而不能很好地控制生命体征和症状。

肾上腺肿瘤的消融治疗虽然创伤小、有一定疗效，但也存在并发症风险：急性血压升高或高血压危象是肾上腺功能性肿瘤行消融术的严重并发症，心律失常、出血、腹部疼痛、恶心、呕吐、胃肠道反应等是消融术潜在并发症，肾上腺皮质功能不全是罕见并发症。对于已接受对侧肾上腺切除术或将要接受双侧肾上腺消融术的患者，应在术前进行内分泌咨询。此外，由于肿瘤组织的缺血性坏死吸收或继发性感染，可造成患者发热；动脉栓塞术对正常的人体功能组织、细胞具有一定的破坏作用，可造成器官功能的短期损害［17，19］。

外科肾上腺手术与消融术在肾上腺肿瘤的治疗中究竟孰优孰劣，尚无前瞻性随机对照临床研究发布。有3项回顾性研究比较射频消融术与腹腔镜肾上腺切除术治疗醛固酮瘤患者的疗效［23-25］。Sarwar等［23］报告44例经肾上腺静脉插管取血确诊单侧醛固酮瘤患者，接受肾上腺瘤射频消融术12例（消融组27%），单侧肾上腺切除术32例（手术组73%）。两组患者高血压治愈率分别为17%（2/12）和38%（12/32）；消融组58%（7/12），手术组40%（13/32）的患者术后需要少量抗高血压药；消融组患者住院时间较短［（0.6±0.8）d比（1.7±1.4）d］。Yang等 ［24］报告单侧肾上腺醛固酮瘤患者中7例接受CT引导下经皮射频消融和18例接受手术治疗，消融组有1例术中发生高血压危象；随访3～6个月，消融组治疗成功率100%，手术组94.4%。Liu等［25］报告腹腔镜肾上腺切除术27例，射频消融术36例，后者手术时间和住院时间较短；中位随访5.7年（1.9～10.6年），消融组醛固酮与肾素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）恢复正常者占92%，手术组占100%；消融组高血压缓解率（36%）低于手术组（70%），消融组术后原醛症缓解率低于腹腔镜肾上腺手术组。

北京协和医院曾经治疗1例左肾上腺醛固酮瘤患者。患者曾在外院经2次无水乙醇化学消融术治疗1年后，仍为高血压、低钾血症，需服用多种降压药及补钾治疗，来北京协和医院经腹腔镜手术切除醛固酮瘤后治愈。

上述研究病例样本量均较小，且为单中心、回顾性分析研究，随访时间较短，有一定局限性。目前醛固酮瘤作为功能性肾上腺肿瘤的局部消融治疗仍处于探索中，需要更大规模的前瞻性、多中心、规范化、标准化的研究试验来明确肾上腺肿瘤消融的适应 证、禁忌证；与外科手术治疗的有效性和长期预后进行对比，观察醛固酮瘤生物化学特征的短期和长期缓解率，醛固酮、肾素水平和ARR是否恢复正常；术后定期影像学检查、长期随访等来验证上述结果，故目前还不适合临床普遍推广。

肾上腺消融术治疗肾上腺肿瘤，术后应采用下述 疗效评价标准［17］。（1）局部疗效：治疗结束后1、3个月行肾上腺CT/MRI检查，若无残余肿瘤，于治疗后6、9、12个月再分别复查CT/MRI，术后3年中每6个月复查一次CT/MRI。如肿瘤消融区CT/MRI显示无异常为完全消融，如可见异常强化灶为不完全消融，如出现新发异常强化灶为局部肿瘤进展。（2）对功能性肾上腺肿瘤要结合相关的激素水平监测。（3）临床疗效：观察患者生存质量及临床症状改善的初步、中期、长期临床疗效至少应分别随访1、3和5年。

4 对“肾上腺动脉消融术 治疗无明显醛固酮瘤”的质疑

4.1 “肾上腺动脉消融术”的提法不妥

Zha ng等［13］将“采用肾上腺动脉注射无水乙醇”称为“肾上腺动脉消融术 （adrenal artery ablation）”。但查国外文献和消融治疗指南/共识，均未发现推荐“动脉消融”治疗。文献报告“肾上腺肿瘤消融治疗”均是直接作用于肿瘤组织内消融破坏［17］。

血管内介入治疗主要是肿瘤供血动脉栓塞（embolization）。Zhang等“采取无水乙醇作栓塞剂，使肾上腺供血动脉闭塞而致供血远端肾上腺组织蛋白凝固性坏死”，因此从严格的定义来说应该是肾上腺动脉栓塞术（adrenal artery embolization，AAE）［26-27］，而不是肾上腺动脉消融术（adrenal artery ablation）。另外，从多篇文章中均未能看到“肾上腺动脉消融术”后肾上腺形态的影像学变化［13-15］，而这却是评价消融/栓塞术后的局部疗效标准［17］。Hokotate等［27］报告33例单侧醛固酮瘤患者接受高选择性AAE治疗成功率82%，疗效持续6～94个月（平均45个月）。1例醛固酮瘤患者治疗后15个月复发，而AAE治疗后血压下降率随年龄增长而降低。

4.2 介入治疗肾上腺增生的依据不足

用“肾上腺动脉消融”治疗“无明显醛固酮瘤”，不仅无任何指南或共识的支持，也未能查到该诊断名称；从内分泌疾病的治疗原则、原醛症的病理改变、特别是从肾上腺解剖结构及血液供应等方面均不能支持此项治疗。

肾上腺位于腹膜后，由皮质（80%）和髓质（20%）组成，皮质由球状带（15%，分泌醛固酮）、束状带（75%，分泌皮质醇）和网状带（10%，分泌性激素）构成。肾上腺血运丰富，双侧肾上腺分别由肾上腺上、中、下动脉及分支共12条小动脉 汇合形成被膜下小动脉丛，发出皮质支和髓质支，形成放射状排列的毛细血管分别供应肾上腺皮质各带和髓质。血管窦内的血液，经小静脉、中央静脉至左、右肾上腺静脉分别汇入左肾静脉和下腔静脉（图1）［28-29］。

图1 肾上腺血流供应［28-29］

按2021年原醛症的单侧组织病理学国际共识［30］，肾上腺组织病理变化除醛固酮瘤外，还有皮质癌、微结节、多结节和弥漫性增生等。

如果作者是治疗肾上腺增生，则包括肾上腺结节样和弥漫性增生，为双侧病变，而双侧肾上腺均各有肾上腺上、中、下三支动脉供血，如果采用AAE，应选择哪一支血管？栓塞几支动脉？损伤多大面积或多大范围的肾上腺组织并且还能维持肾上腺分泌皮质醇的正常功能？如何能精准到仅破坏15%的肾上腺皮质球状带和仅减少醛固酮的分泌呢？另外，肾上腺的血运很丰富，动脉栓塞后可因侧支循环的建立而恢复血运和分泌功能，故动脉栓塞的长期疗效如何？肾上腺由头、体和尾部构成，各部分的皮质、髓质比例亦不相同，头部为最大部分，主要是髓质结构［28］。如栓塞不同的肾上腺动脉，如何选择破坏皮质、髓质的合适比例？因此，从肾上腺的结构、供血、皮质、髓质分泌多种激素等因素考虑，AAE治疗肾上腺增生的科学性、有效性和可行性均较差。

肾上腺增生在早期曾行一侧肾上腺全切，一侧肾上腺大部切除的手术治疗，但长期随访资料显示仅有19%的高血压患者治愈［28］，且存在肾上腺皮质功能减退的风险。因此国内外指南与共识均提出肾上腺增生患者应接受醛固酮受体拮抗剂药物治疗［7-8，11，31］。醛固酮受体拮抗剂螺内酯已应用于临床50余年，治疗肾上腺增生有效、价廉、性价比高，其不良反应与剂量相关。如螺内酯剂量＜50 mg/d，男性乳腺增生的发生率为6.9%；如＞150 mg/d，发生率高达52%。依 普利酮与雄激素受体的亲和力仅为螺内酯的0.1%，故男性乳腺增生的发生率仅为0.5%［28］。根据我们的经验 ，长期服用螺内酯每日20～40 mg对绝大多数肾上腺增生患者是安全有效的。

5 原醛症的规范化、标准化诊断治疗

原醛症是影响人类健康的公共卫生问题，患病人数众多，应按相关指南和共识［7-10］（单侧病变在腹腔镜下手术切除，双侧病变用药物治疗），建立多学科团队进行规范化诊断和标准化治疗。

为进一步加强医疗技术临床应用监管，2022年4月20日国家卫健委发布《国家 限制类技术目录（2022年版）》［32］和《国家限制类技术临床应用管理规范（2022年版）》，将存在不合理临床应用需要重点管理的医疗技术纳入限制类技术清单，实施备案管理，在《肿瘤消融治疗技术》列入了“经皮肾上腺病损纳米刀消融术”“经皮腹膜后病损纳米刀消融术”等限制类技术临床应用管理，明确规定医疗机构开展限制类技术临床应用必须按照相关要求备案。

原醛 症的肾上腺消融或栓塞治疗作为临床研究，应有动物实验、临床多中心前瞻性随机对照试验，观察临床疗效、安全性、性价比、影像学、激素水平等长期随诊结果。

综上，因原醛症的肾上腺消融或栓塞治疗还处于临床研究阶段，当前不适合作为医疗技术广泛推广并应用于临床。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突