弥漫性子宫平滑肌瘤病的窘境和治疗新方法

甘静雯，邓姗

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730)

病例1患者张女士，36岁，G0，因“发现子宫肌瘤11年，经量增多2年”为行手术治疗入院。

既往月经规律5～7 d/35 d，量偏多，无痛经。2010年体检发现子宫肌瘤0.2 cm，2014年因经量增多，经期延长伴继发中度贫血和痛经加重[视觉模拟评分(VAS)=7]，于外院行宫腔镜切除部分凸向宫腔的肌瘤30多个，术前促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗6个周期。此后5年间月经规律，量中等，但定期复查术后残余肌瘤缓慢增大。2019年底再次出现出血量增多，为平时的4～5倍，经期延长至7～10 d，每次经期用卫生巾6～7包，血红蛋白(HB)最低57 g/L；痛经VAS 8～9分，止痛药无效。北京妇产医院就诊提示子宫多发肌瘤、子宫腺肌症，于2020年7月-10月予GnRH-a治疗4个周期。2020年11月恢复月经，仍月经量大伴痛经。2021年4月HB 90 g/L，同年6月至10月服中药治疗，症状无明显改善；2021年10月29日HB 57 g/L。2021年11月因经期出血量大就诊我院急诊，HB 65 g/L。后行盆腔磁共振成像(MRI)+增强显示：子宫增大，肌层及粘膜下见多发肌瘤，较大者约4.1 cm×2.6 cm，部分突入宫腔，结合带完整，考虑多发肌瘤伴变性(图1A、1B)。再次予GnRH-a治疗3个周期后，2022年3月复查HB 109 g/L，超声提示子宫7.3 cm×9.0 cm×5.6 cm，肌层弥漫性回声不均，似充满低回声，部分相互融合，较大者位于宫底偏左侧，4.1 cm×4.1 cm×3.8 cm，另一低回声突向宫颈管，大小为4.5 cm×2.2 cm。

入院后择期经腹行子宫肌瘤剔除+子宫内膜息肉剔除术。术中见肌壁间多发肌瘤结节，大小不等，部分突向宫腔，共剔除0-5型(入宫腔)、7型肌瘤63枚，并切除子宫内膜息肉2枚(图1C)。术后病理：黏膜下平滑肌瘤及子宫肌瘤。术后HB 70 g/L，予补铁对症治疗后上升至78 g/L，于术后第7天顺利出院，拟门诊继续GnRH-a治疗，严格避孕1年。

A：盆腔T2矢状位图像；B：盆腔T2加权冠状位图像。肌层内粘膜下见多发类圆形等T1、等/高T2信号，子宫腔变形、内膜无明显增厚，结合带完整；子宫整体呈弥漫不均匀强化，部分合并变性。C：手术剔除的肌瘤。

病例2患者赵女士，33岁，G0，因“痛经进行性加重伴经量增多3年”入院。

平素月经规律，7 d/25 d，量偏多，有痛经(VAS 5分)，可耐受。末次月经(LMP)2021年12月14日。2018年患者因多发性子宫肌瘤、双侧输卵管积水于外院行宫腔镜多发性子宫粘膜下肌瘤切除术+腹腔镜子宫肌瘤剔除术+双侧输卵管造口术+双侧输卵管结扎术，手术记录未见，术后出现痛经进行性加重，VAS 8分，偶需口服止痛药，伴经量增多，似平素经量2倍，有血块，经期及周期无明显变化。

2021年6月30日我院盆腔常规MRI(图2A、2B)：子宫腺肌症、子宫多发肌瘤(肌壁间、粘膜下)。2021年7月2日、7月30日注射GnRH-a 2针，尝试再次或分次行宫腔镜处理粘膜下肌瘤，争取创造胚胎移植条件。于2021年8月30日在本院第1次手术，术中见宫腔前后壁、两侧壁多发Ⅰ-Ⅱ型粘膜下肌瘤，大小2 mm～2 cm不等，体积最大者位于宫腔后壁(大小约3.5 cm)，为Ⅲ型肌瘤，基底宽，质地较硬；子宫内膜不厚；双侧输卵管开口未见(图2C)。分别予以电切，术后大致恢复正常宫腔形态(图2D)。术后病理回报：(粘膜下肌瘤)富于细胞性平滑肌瘤。术后予米非司酮口服+GnRH-a治疗1针，口服米非司酮出现心前区不适，停药后缓解。

A：盆腔T2矢状位图像；B：盆腔T2冠状位图像。子宫增大，子宫壁呈团块状T2低信号，子宫肌层及粘膜下多发类圆形短T2信号；C：第一次宫腔镜术前宫腔情况；D：第一次宫腔镜术后宫腔情况。

2021年9月23日第2次行宫腔镜粘膜下肌瘤电切术。术中见宫腔可见数枚Ⅰ-Ⅱ型0.3～2 cm肌瘤，子宫内膜略薄，双侧输卵管开口未见。电切过程中见数枚小肌瘤自肌层跃出。术后宫腔形态较前恢复。术后病理仍为富于细胞性平滑肌瘤。术前盆腔常规MRI及宫腔镜手术前后宫腔情况见图3。

A：盆腔T2矢状位图像；B：盆腔T2冠状位图像。子宫增大，子宫壁呈团块状T2低信号，子宫肌层及粘膜下多发类圆形短T2信号，较2021-06老片缩小；C：第二次宫腔镜术前宫腔情况；D：第二次宫腔镜术后宫腔情况。

患者术后月经仍多于平素经量，伴痛经。2021年11月29日复查盆腔常规MRI，与本院2021年9月23日第二次术前老片相比：子宫较前增大；子宫腺肌症，病变内新见片状短T1信号，考虑出血信号可能，请结合临床；子宫多发肌瘤，大致同前(图4A、4B)。考虑患者原发不孕5年余，有生育需求，末次手术及核磁提示宫腔内虽仅见小的个别粘膜下肌瘤，但腺肌症和肌壁间多发肌瘤仍较明显，且边界不清，与患者交代病情及风险后同意行经腹子宫病灶切除术，术后避孕1年后再考虑辅助生殖。2021年12月23日于我院行经腹子宫肌瘤剔除术+子宫腺肌症(保留内膜肌核)病灶切除术+右输卵管马氏囊肿切除术，术中见子宫增大如孕8周，前后壁弥漫性增厚，质硬，表面可见多发小肌瘤样突起；冷刀将子宫切开两半直达宫腔，见肌壁间多发0.5～2.5 cm肌瘤，未见明显正常肌层组织，宫腔内亦见多发米粒大小粘膜下肌瘤，似鹅卵石样改变；剔除数枚粘膜下肌瘤(图4C)，行保留内膜下和浆膜下各5 mm的肌层，3/0微乔间断缝合内膜层后，1/0微乔鱼钩线双瓣法缝合重建子宫。手术顺利，术中出血约300 ml，术后复查血色素94 g/L(术前114 g/L)，予抗炎、补铁对症治疗，术后第6天出院。后续门诊继续行GnRH-a治疗。

A：盆腔T2矢状位图像；B：盆腔T2加权冠状位图像。子宫增大，子宫壁呈团块状T2低信号，伴点状长T2信号，子宫肌层及粘膜下多发类圆形短T2信号，子宫较前次(2021-09)增大，子宫多发肌瘤大小大致同前；C：手术剔除的肌瘤。

讨 论

一、弥漫性子宫平滑肌瘤病的临床特点

弥漫性子宫平滑肌瘤病(diffuse uterine leiomyomatosis，DUL)是一种罕见的子宫肌瘤生长极度活跃的良性疾病[1]，常见于育龄期女性，早期表现为多发肌瘤(大小多为0.5～3 cm)，随病情进展，子宫肌瘤可相互融合且界限不清，遍布子宫肌层，子宫不同程度的弥漫性、对称性增大，导致不孕以及经量增多。该病目前尚无统一的诊断标准，主要结合术前超声或磁共振成像(MRI)的影像特点，以及术中数十或数百小肌瘤弥漫遍布于子宫肌壁间的表现诊断。病理镜下特征与普通肌瘤并无显著差别，可见相对均匀的梭形细胞结节；结节边界欠清，肌瘤与正常肌层之间、肌瘤与肌瘤之间相融合；但没有细胞多形性和异常核分裂象[2]。

二、DUL的治疗选择和生殖预后

手术是治疗DUL的主要方式，其中全子宫切除是唯一的治愈方案。但80%的DUL患者仍有生育需求，需要保留子宫，如何选择有效的保守治疗方案成为重点问题。可供选择的方案包括：(1)经腹子宫肌瘤切除术；(2)宫腔镜下子宫肌瘤切除术；(3)子宫动脉栓塞术；(4)高强度聚焦超声治疗。GnRH-a一般用于术前准备和术后预防复发的辅助治疗。

1.经腹子宫肌瘤切除术：能够尽可能地切除粘膜及肌壁间的肌瘤，且缝合牢固，但也由于肌瘤分界不清、个数多，面临着子宫创伤大、内膜及肌层组织不可避免地受损等问题，术后宫腔粘连、盆腔粘连，以及妊娠后子宫破裂的风险均增大[3]。陈晓利[4]发现开腹肌瘤剔除(n=44)与宫腔镜子宫肌瘤剔除(n=44)治疗DUL的肌瘤复发率(9.09% vs.6.82%)和症状改善率(86.36% vs.93.18%)无显著差异。褚达明等[5]对6例行经腹子宫肌瘤剔除术联合术后GnRH-a治疗的DUL患者的妊娠结局进行了随访，其中2例成功妊娠，孕期及产后平稳，无并发症发生。但我院则有类似病例在妊娠晚期不足月的情况下突发腹痛，继而失血性休克诊断子宫破裂，后出现多脏器衰竭的真实病例(未发表资料)。

2.经宫腔镜手术：通常用于早期DUL，仅能处理粘膜下肌瘤，虽然能最大程度地保留肌层的完整性及宫腔形态，但远期复发几乎不可避免，而且通常需要多次手术，术后宫腔粘连的风险亦较高[6]。尽管有研究报道术后雌激素治疗可促进子宫内膜生长，防止粘连，尤其是严重子宫内膜损伤的患者，但激素使用是否加快DUL患者病情复发尚需进一步研究[7]。目前文献报道的宫腔镜治疗DUL患者的术后妊娠率为25%～62.5%，活产率为18.8%～50%[8-10]，而开腹手术的术后妊娠率为0%～60%，活产率为0%～20%[9-10]，似乎宫腔镜的疗效优于经腹手术。但需注意，宫腔镜手术常用于早期DUL，常需分次、多次手术，为尽量避免粘连，应避免同次切除前后壁对应部位的肌瘤，但仍无法替代所有的经腹手术。Yen等[11]针对5例经宫腔镜治疗的DUL患者(肌瘤大小约为0.5～3 cm)的观察随访显示，有生育需求的3名患者均成功受孕，并成功分娩4次(剖宫产2例次，阴道分娩2例次)，无妊娠不良事件。且有研究提出，宫腔镜术式与妊娠结局相关。Zhao等[12]对8例DUL患者行宫腔镜冷刀系统(HEOS)和或开窗法肌瘤剔除，其中≤1 cm的0型或I型肌瘤可使用冷抓器直接机械切除，较大的Ⅰ型或Ⅱ型肌瘤用冷剪刀或电切割环切割肌瘤的粘膜和包膜，以露出肌瘤核，随后，子宫收缩导致肌瘤伸入子宫腔，由单极或双极能量供电的电切割环来逐步切割肌瘤。这种方式减少了手术对内膜和正常肌层的损伤，患者术后随访(39.13±17.01)个月，妊娠率达到87.5%(7/8)、活产率为75%(6/8，阴道分娩3例次、剖宫产3例次)。并且研究者认为，虽然壁内未切除的肌瘤多发，但通常较小，对受孕和分娩几乎没有影响[12]。

白茜等[10]对比了开腹手术与宫腔镜手术术后宫腔粘连的情况：5例经腹手术患者中2例发生宫腔粘连，其中1例为Ⅴ度粘连；8例宫腔镜手术患者中，仅1例发生Ⅱ度宫腔粘连。这可能与经腹手术剔除粘膜肌瘤时更易造成内膜大面积损伤，而宫腔镜手术仅处理部分肌瘤有关。即便宫腔镜手术的粘连率相对更低，但观察也发现宫腔镜手术次数与宫腔粘连的发生率亦呈正相关，比如有文献报道1次宫腔镜手术宫腔粘连的发生率为45.1%(14/31)，2次手术为55.6%(5/9)，3次手术为100%(3/3)[8]。因此为避免DUL复发及反复手术造成内膜损伤和宫腔粘连，建议术后2～3个月尽快尝试妊娠，必要时行辅助生殖技术助孕。

3.其他：近几年出现了一些微创技术用于治疗DUL的报道。子宫动脉栓塞(uterine artery embolization，UAE)能够阻断子宫肌瘤的血供，引起子宫肌瘤缺血梗死、萎缩。Scheurig等[13]报道了6例DUL经UAE治疗的经验，仅有1名患者在随访期间出现子宫肌瘤增长迅速而行全子宫切除，另外5名患者在16个月的随访时间内，月经过多和盆腔疼痛的症状均得到改善，子宫体积的中位数下降了56%，且治疗期间没有出现类似围绝经期症状。目前尚缺乏关于UAE治疗对DUL患者妊娠结局影响的报道，但有报道称侧支血管、卵巢动脉及阴道动脉亦可以为子宫提供部分血供，行UAE后子宫仍能获得充足血供，因此对生育能力并不会带来不可逆的影响[14]。此外，高强度聚焦超声(High-intensity focused ultrasound ablation，HIFU)也是一种新兴的治疗子宫肌瘤的技术[15]。Zhang等[16]对8例DUL患者采取了HIFU治疗，随访5.9个月后，所有患者的月经均恢复正常，平均子宫体积减少67.6%；随访平均19.1个月后患者血红蛋白和糖类抗原-125水平也恢复正常；所有患者的生活质量均显著改善。尽管理论上HIFU可以精确切除肌瘤，不会对周围正常组织造成热损伤，但考虑DUL患者肌瘤分界不清，是否会对患者的生育能力产生影响仍需要更多的研究。

三、总结

对于早期的DUL(肌瘤直径为0.5～3 cm，或子宫大小为9～14孕周)患者，首次治疗可选择经宫腔镜手术，应充分告知患者有分次手术的必要性，单次手术适可为止，不要同时切除前后壁对应部位的肌瘤，以避免和减少粘连形成；术后1～3个月，应进行早期宫腔镜随访和干预，以防止DUL患者发生子宫粘连；术后可联合GnRH-a治疗减少复发。病程晚期的DUL更适合行经腹子宫肌瘤剔除，但也要有预防宫腔内和宫体外粘连的意识，可采用宫腔内球囊支架和屏障式防粘连剂。本文例1患者DUL病程11年余，早期行宫腔镜手术+GnRH-a治疗症状缓解5年，已属效果满意，此次复发后已属晚期，肌瘤增大增多，最大者约4.4 cm，只能行经腹子宫肌瘤剔除，术前术后联合GnRH-a并严格避孕一年后，希望能尽早妊娠，必要时鼓励采取辅助生育技术，以免再次错过生育时机。例2手术病史3年，本身肌瘤的病理为富于细胞型，且合并子宫腺肌症，整体预后不良，但患者生育需求强烈，只能继续保守治疗。