瑞舒伐他汀联合替罗非班治疗对急性缺血性脑卒中患者血清炎症因子、HIF-1α、FGF4、VEGF水平的影响▲

黎宗宝 唐 林 白瑞娜

(海南省人民医院/海南医学院附属海南医院1 急救中心，2 中医科，海南省海口市 570311；3 中国中医科学院西苑医院心血管内科，北京市 100091)

急性缺血性脑卒中是脑部血液供应障碍引发的脑细胞缺血缺氧性坏死，是我国常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的69.6%～70.6%[1]。有调查显示，约60%的急性缺血性脑卒中患者会遗留不同程度的肢体感觉减退、语言障碍等后遗症，给患者及其家庭带来沉重的负担[2]。有研究显示，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)参与了细胞的增殖和迁移等过程，在机体的生长发育、炎症反应、神经系统控制等方面发挥重要作用[3]。FGF4属于FGF家族中的一员，其可通过激活多种FGF家族成员调节机体生物学效应[4]。低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)是具有转录活性的核蛋白，在机体缺氧过程中起核心作用；血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是人体内刺激血管内皮细胞形成的重要因子，可刺激血管内皮细胞增殖。HIF-1α、VEGF在缺血性脑卒中患者中呈高表达，均参与了缺血性脑卒中的发展[5-6]。替罗非班是一种合成的非肽酪氨酸衍生物，属于抗血小板药物，可抑制血小板聚集，具有可逆的受体抑制作用；瑞舒伐他汀可通过提高血管内皮细胞功能以降低炎症介质的释放，可用于缺血性脑卒中患者的治疗，具有稳定动脉粥样硬化斑块的作用，能够提高脑卒中的治疗效果[7-8]。本研究探讨了瑞舒伐他汀联合替罗非班治疗对急性缺血性脑卒中患者血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年5月至2020年5月在海南省人民医院接受治疗的91例急性缺血性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识2018》[9]中的相关诊断标准；(2)发病至治疗时间<4.5 h；(3)无药物过敏史；(4)美国国立卫生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分4～18分；(5)患者对本研究知情同意。排除标准：(1)合并颅内出血者；(2)肿瘤引发卒中者；(3)合并血液疾病或凝血功能异常者；(4)依从性较差者。采用随机数字表法将患者分为联合组(46例)和单药组(45例)。联合组中男性29例、女性17例，年龄46～72(56.53±3.51)岁，其中合并高血压16例，合并高血脂15例，合并高血糖13例；单药组中男性26例、女性19例，年龄45～73(56.62±3.48)岁，其中合并高血压17例，合并高血脂12例，合并高血糖15例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组给予常规治疗，包括降颅内压、吸氧、改善微循环、控制脑水肿、保护脑神经、维持水电解质平衡等。同时，单药组给予替罗非班(DSM Pharmaceuticals Inc.，国药准字H20150589，规格为50 mL ∶12.5 mg)静脉滴注治疗，按0.4 μg/(kg·min)给药，持续滴注30 min，1次/d；联合组在此基础上加用瑞舒伐他汀(IPR Pharmaceuticals Inc，国药准字H20110565，规格为5 mg/片)口服，10 mg/次，1次/d。两组均治疗20 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血生化指标检测：治疗前和治疗20 d后分别采集患者空腹静脉血5mL，以3000 r/min离心10 min，提取上层血清后，置于-20 ℃冷冻箱内存储备用，采用ELISA测定血清HIF-1α、FGF4、VEGF、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。试剂盒均购于赫澎(上海)生物科技有限公司，批号分别为20170523、20170627、20170522、20170816、20170924。

1.3.2 神经功能缺损评分[9]：治疗前和治疗21 d后由神经内科主任医师采用NIHSS评分、Barthel指数评估两组患者的神经功能，NIHSS分值越高，说明神经功能缺损越严重，Barthel指数越高说明神经功能越好。

1.3.3 临床疗效评定及不良反应[9]：NIHSS评分减少≥89%为基本痊愈；NIHSS评分减少<89%但≥46%为有效；NIHSS评分减少<46%为无效。总有效率=(基本痊愈+有效)例数/总例数×100%。记录两组患者治疗过程不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的比较 治疗前，两组血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平均较治疗前降低，且联合组以上指标水平均低于单药组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的比较(x±s)

组别nVEGF(ng/L)治疗前治疗后t值P值联合组46897.59±96.52457.56±58.6126.429<0.001单药组45891.63±97.19581.46±65.3417.767<0.001 t值0.2939.527P值0.769<0.001

2.2 两组患者治疗前后炎性指标水平的比较 治疗前，两组血清TNF-α、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组血清TNF-α、hs-CRP水平均较治疗前降低，且联合组以上指标水平均低于单药组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后临床炎性指标水平的比较(x±s)

2.3 两组患者治疗前后神经功能评分的比较 治疗前，两组NIHSS评分、Barthel指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组NIHSS评分较治疗前降低，Barthel指数较治疗前升高，且联合组NIHSS评分低于单药组，Barthel指数高于单药组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后神经功能评分的比较(x±s，分)

2.4 两组患者临床疗效的比较 联合组的临床总有效率高于单药组(χ2=7.853，P=0.005)，且疗效优于对照组(z=2.111,P=0.035)。见表4。

表4 两组临床疗效的比较[n(%)]

2.5 不良反应 联合组发生消化不良、头痛、腹泻、皮疹的患者例数分别为1例、2例、2例、0例，单药组分别为0例、2例、3例、1例，联合组不良反应总发生率为10.87%(5/46)，单药组为13.33%(6/45)，两组不良反应总发生率差异无统计学意义(χ2=0.130，P=0.179)。

3 讨 论

急性缺血性脑卒中是临床常见的脑血管疾病，主要表现为头晕目眩、半身不遂等症状，严重者甚至昏迷不醒，随着病情的进展患者血脑屏障功能将会被破坏，若得不到及时治疗可危及患者生命[10]。急性缺血性脑卒中的发病机制较为复杂，大多数学者认为血栓形成会使脑动脉闭塞，导致脑组织血供减少，是急性缺血性脑卒中发病的直接机制[11]。因此，及时改善患者脑组织血供是治疗急性缺血性脑卒中的关键。

替罗非班是一种抗血小板药物，可抑制血小板聚集，防止血栓再次形成，改善患者的脑血管灌注，保护脑神经元不受损伤，在减少心脑血管事件的发生上具有重要作用，但单独用于治疗急性缺血性脑卒中患者效果一般，与其他药物联合使用效果更佳[12]。他汀类药物可减少内源性胆固醇合成，提高动脉粥样硬化斑块的稳定性，减少血栓形成[13]。瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，不仅具有调节血脂的功能，还有抗炎和提高血管内皮细胞功能的作用[14]。有研究显示，瑞舒伐他汀联合替罗非班治疗急性心肌梗死效果明显，可缓解患者炎症反应，保护血管内皮功能[15]。本研究结果显示，治疗后，两组NIHSS评分较治疗前降低，Barthel指数较治疗前升高，联合组NIHSS评分低于单药组，Barthel指数高于单药组，且联合组的总有效率高于单药组(均P<0.05)，而两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合用药可以更好地改善患者的神经功能，提高疗效，且不会增加不良反应发生率。

炎症反应可损伤血管壁、激活血小板，引起血小板聚集，从而促使不稳定斑块形成，并可加剧血管细胞的凋亡[16]。TNF-α、hs-CRP是临床常用的炎症因子指标，也是与急性缺血性脑卒中相关的重要炎症因子指标。本研究结果显示，治疗后，两组血清TNF-α、hs-CRP水平均低于治疗前，且联合组上述指标水平均低于单药组(均P<0.05)，提示瑞舒伐他汀联合替罗非班可能更好地降低急性缺血性脑卒中患者机体的炎症因子水平，从而更有效地改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能。分析其原因可能是因为替罗非班可抑制纤维蛋白原与血小板膜纤维蛋白原受体结合，防止血栓再次形成；而瑞舒伐他汀可降低LDL-C，提高动脉粥样硬化斑块的稳定性，减慢脑细胞凋亡过程，进一步降低机体炎症反应[17]。

有研究显示，机体多种细胞因子参与了急性缺血性脑卒中的发展[18]。HIF-1α是与缺氧相关的因子，可缓解脑组织损伤，其在正常情况下含量较低，当机体脑组织缺血时其水平升高，导致急性缺血性脑卒中的发生。因此，HIF-1α常被用来评估急性缺血性脑卒中病情严重程度。而VEGF是HIF-1α重要的下游靶因子，能诱导血管再生，发挥神经保护作用[19-20]。FGF4是一种分泌性蛋白，参与了多种肿瘤细胞增殖、侵袭等环节。魏依兰等[21]研究发现急性缺血性脑卒中患者FGF4水平升高，提示FGF4可能参与了急性缺血性脑卒中的发生。本研究结果显示，治疗后，两组血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平均较治疗前降低，且联合组以上指标水平均低于单药组(均P<0.05)，提示瑞舒伐他汀联合替罗非班可能更有效地降低血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平，从而更好地促进患者神经功能的恢复，改善缺血组织的损伤。分析其原因可能是瑞舒伐他汀刺激了内皮细胞增殖、迁移，促进损伤组织的修复等。

综上所述，与单用替罗非班治疗相比，瑞舒伐他汀联合替罗非班治疗急性缺血性脑卒中患者可以更好地降低细胞因子及炎症因子水平，改善缺血组织损伤，提高疗效。