右美托咪定联合布托啡诺对重度颅脑损伤患者镇痛镇静及心脑保护作用研究

黎贵才，王 冰，庞俊华，郑登峰，庞武成

重度颅脑损伤患者昏迷程度深、脑损伤严重，可造成生命体征严重紊乱，治疗难度大，预后差[1-5]。临床认为，继发性脑损伤及心肌损伤为颅脑损伤加重、预后差的重要原因，而应激反应在其中起着重要作用[6-7]。研究指出，颅脑损伤后由于交感神经兴奋与儿茶酚胺释放可导致应激反应，影响半暗带区脑微循环，致使颅脑损伤恶化，而镇静治疗可减轻此类应激反应[8]。右美托咪定为临床常用镇静剂，布托啡诺为临床常用镇痛药物，可分别起到良好镇静镇痛作用，并可降低儿茶酚胺释放，缓解机体应激反应[9-10]。本研究观察右美托咪定联合布托啡诺对重度颅脑损伤患者镇痛镇静效果及心脑保护作用。

1 资料及方法

1.1一般资料 选取2016年8月—2021年8月我院重度颅脑损伤205例，依据镇痛镇静方案不同分为研究组103例和对照组102例。2组性别、年龄、体质量、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、致伤原因、基础疾病、病程、损伤类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组重度颅脑损伤患者一般资料比较

1.2选取标准

1.2.1纳入标准：①颅脑MRI或CT明确为重度颅脑损伤；②肝、肾、心功能正常；③近期未使用镇静与镇痛药物；④GCS评分3～8分；⑤重症监护病房(ICU)住院时间或生存时间>1周；⑥病程<24 h。

1.2.2排除标准：①存在休克、呼吸衰竭及心力衰竭等表现；②脑疝晚期或脑死亡者；③合并胸腹部或其他部位严重损伤者；④合并冠心病、心律失常等心脏疾病者；⑤既往存在神经系统障碍与损伤者；⑥合并恶性肿瘤、凝血功能障碍、严重感染者；⑦有药物滥用、吸毒、酗酒史者。

1.3治疗方法 2组均予脱水利尿、防止癫痫、营养神经、吸氧、降温、纠正贫血与高碳酸血症、维持酸碱与电解质平衡、抗感染等常规治疗。在此基础上，对照组予右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20130093)0.1～0.5 μg/(kg·h)持续静脉泵注至术后72 h或患者基本无痛后停止。研究组在对照组基础上联合布托啡诺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454)10～20 μg/(kg·h)持续静脉泵注至术后72 h或患者基本无痛后停止。由同一组医师参考Richmond躁动-镇静评分表(RASS)评分情况调整右美托咪定、布托啡诺应用剂量，维持RASS评分<1分，若RASS评分≥1分则静脉追加右美托咪定、布托啡诺。术前存在误吸或吸痰困难者采取气管切开术，若有必要应用呼吸机辅助通气。由专科医师视患者病情采取开颅减压术，术后送入ICU监护。2组除镇痛镇静治疗手段不同外，其他治疗方法基本一致。

1.4观察指标

1.4.1血流动力学指标：2组给药前及给药后24、72 h采用无创血流动力学监测仪(荷兰FMS公司)测定血流动力学指标平均动脉压(MAP)、心率(HR)水平。

1.4.2心肌损伤、脑损伤指标：2组给药前及给药后24、72 h抽取清晨空腹静脉血6 ml，3000 r/min离心10 min取血清，-70 ℃冰箱内存储备检，以酶联免疫吸附试验测定血清心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、中枢神经特异性蛋白(S100β)、神经元PAS结构域蛋白4(NPAS4)水平，试剂盒购于生工生物工程(上海)股份有限公司，严格按试剂盒说明书由医院专门检测人员执行操作。

1.4.3RASS评分：2组给药前及给药后12、24 h应用RASS量表评价镇静情况，RASS评分总分-5～4分，分值越低表示镇静程度越深，目标镇静分数为-2～1分[11]。

1.4.4不良反应：观察2组治疗期间不良反应发生情况，包括恶心呕吐、心动过缓、低血压、嗜睡。心动过缓为心率<60/min；低血压为血压<90/60 mmHg；嗜睡为RASS评分<4分，需摇动或语言刺激方能唤醒。

1.4.5ICU住院时间、总住院时间、给药后14 d昏迷程度、给药后28 d预后：比较2组ICU住院时间、总住院时间、给药后14 d昏迷程度、给药后28 d预后情况。昏迷程度应用GCS量表评价，总分3～15分，分值越高表示昏迷程度越轻，意识状态越好[12]；预后情况应用格拉斯哥预后量表(GOS)评价，分值范围1～5分，分值越高表示预后越好[13]。

2 结果

2.1血流动力学指标比较 2组给药前MAP、HR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与给药前比较，2组给药后24、72 h MAP、HR水平均降低，且研究组降低更显著(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组重度颅脑损伤患者给药前后血流动力学指标比较

2.2心肌损伤指标比较 2组给药前血清CK-MB、cTnI水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与给药前比较，2组给药后24、72 h血清CK-MB、cTnI水平均降低，且研究组降低更显著(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组重度颅脑损伤患者给药前后心肌损伤指标比较

2.3脑损伤指标比较 2组给药前血清NSE、S100β、NPAS4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与给药前比较，2组给药后24、72 h血清NSE、S100β、NPAS4水平均降低，且研究组降低更显著(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组重度颅脑损伤患者给药前后脑损伤指标比较

2.4RASS评分比较 2组给药前RASS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与给药前比较，2组给药后12、24 h RASS评分均降低，且研究组降低更显著(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 2组重度颅脑损伤患者给药前后Richmond躁动-镇静评分比较分)

2.5不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组重度颅脑损伤患者不良反应比较[例(%)]

2.6ICU住院时间、总住院时间、GCS评分、GOS评分比较 研究组ICU住院时间、总住院时间较对照组短，给药后14 d GCS评分、给药后28 d GOS评分较对照组高(P<0.01)。见表7。

表7 2组重度颅脑损伤患者ICU住院时间、总住院时间、GCS评分、GOS评分比较

3 讨论

颅脑损伤后常会出现明显的应激反应，易导致继发性脑损伤及心肌损伤，致使患者病程延长、病情恶化，甚至影响患者生命安全[14-15]。如何有效解决上述问题一直为临床关注的焦点。有研究报道，重度颅脑损伤患者给予有效镇痛镇静治疗可改善脑血流动力学情况，缓解继发性脑损伤[16]。而右美托咪定、布托啡诺均为有效的镇痛镇静药物，在既往研究基础上，本研究通过对照试验分析右美托咪定联合布托啡诺应用于重度颅脑损伤患者镇痛镇静治疗效果。

本研究结果显示，研究组给药后24、72 h MAP、HR水平及RASS评分均低于对照组。说明应用右美托咪定联合布托啡诺可提高镇痛镇静效果，促进血流动力学稳定。考虑机制在于，右美托咪定属α2肾上腺素受体激动剂，可激动突触前膜α2受体，有效阻止去甲肾上腺素释放，下调外周与中枢神经系统兴奋性，缓解机体应激反应，促进血流动力学稳定[17-18]。且布托啡诺为阿片类受体激动拮抗剂，可激动κ受体，并对μ受体起到激动、拮抗的双重作用，不仅可缓解疼痛，而且可起到迅速镇静作用[19-26]，二者结合可起到协同镇静作用，更有效减轻应激反应。

本研究数据还显示，研究组给药后24、72 h血清CK-MB、cTnI、NSE、S100β、NPAS4水平均低于对照组。CK-MB、cTnI为经典心肌损伤标志物，正常情况下其在血清中低表达，当心肌细胞及组织损伤后，释放量可明显增加，并侵入血液循环，导致血清表达增高，且增高程度与心肌损伤程度有关[27-28]。NSE、S100β、NPAS4为灵敏的脑损伤指标，其中NSE、S100β存在于神经元及神经胶质细胞中，一般生理状态下血清中仅微量存在，当脑组织受损、血脑屏障遭受破坏后，其可从神经元及神经胶质细胞内溢出，并侵入血液循环，造成血清NSE、S100β水平上升[29-30]；NPAS4在神经细胞存活、突触可塑性转录、突触发育等方面均可起到调节作用，脑组织受损后其表达可显著增高[31]。由此可见，应用右美托咪定联合布托啡诺可减轻心脑损伤。分析原因为，布托啡诺可起到镇静、镇痛、抑制心血管反应等作用，与右美托咪定联合可更有效减轻机体炎症应激反应，改善脑氧代谢，进而降低继发性脑损伤发生风险，促进神经功能恢复；同时，布托啡诺可经κ阿片受体靶向激活心脏，并对μ受体起一定作用，发挥心脏保护作用，与右美托咪定联合可协同减缓心率，减少心肌氧耗，缓解氧化应激反应，一同保护心肌，减轻心肌损伤。相关研究也报道，布托啡诺对脑损伤及心肌损伤可起到良好的保护作用[32-33]。

本研究还发现，研究组ICU住院时间、总住院时间短于对照组，给药后14 d GCS评分、给药后28 d GOS评分高于对照组。说明应用右美托咪定联合布托啡诺可促进患者康复，改善预后。布托啡诺、右美托咪定均可起到脑保护、心肌保护、改善机体内环境等作用，利于患者早期康复，从而缩短了住院时间，减轻了昏迷程度，改善了预后。周巧玉等[34]研究也证实，应用布托啡诺能缩短患者机械通气及住院时间，利于改善预后。另由本研究数据可知，应用右美托咪定联合布托啡诺治疗不会显著增加不良反应发生，安全性良好。

综上，右美托咪定联合布托啡诺可显著提升重度颅脑损伤患者镇痛镇静效果，促进血流动力学稳定，缓解心脑损伤，利于患者康复及预后改善，且安全性好。