25-OH-VitD3、BGP和Apelin-13与T2DM肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽疗效的关系

马朝朋 王晓妍 尹超 马竞轩 宋彦伟 郭淑芹 王君

糖尿病是以高血糖为主的综合性疾病，有九成以上是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。T2DM 患者需终生服用药物控制病情，对患者的生活质量造成严重影响。肥胖是糖尿病常见的合并症，郭伟等［2］指出T2DM 肥胖患者有抵抗胰岛素的情况，患者常规治疗后血糖水平仍很难达到正常值，会直接或间接影响患者的骨代谢。阿格列汀及利拉鲁肽是临床上常用来治疗T2DM 肥胖患者，但因药物作用有限，加之患者个体差异，效果不明显，甚至是治疗无效，导致疾病得不到有效控制，严重损伤患者的肾脏功能。相关研究指出［3］，血清25 羟基维生素D3（25-hydroxyvitamin D3，25-OH-VitD3）、骨钙素（Bone gla protein，BGP）、爱帕琳肽-13（Apelin-13）水平与糖尿病的发生及发展密切相关，25-OH-VitD3、Apelin-13 可促进骨细胞的增殖和表达，通过BGP 可了解成骨细胞的情况，提示25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 可能与T2DM 肥胖患者的预后存在关系。本研究选取T2DM 肥胖患者为研究对象，进一步探讨血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平与T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗效果的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年11月至2020年11月在保定市第一中心医院接受阿格列汀及利拉鲁肽治疗的116例2 型糖尿病合并肥胖患者为研究对象，均维持治疗24 周，治疗效果根据《中国肥胖及2 型糖尿病外科治疗指南（2019 版）解读》［4］中相关标准分成有效组和无效组。纳入标准：①符合T2DM 的诊断标准［5］；②体重指数≥30 kg/m2且＜40 kg/m2；③临床资料完整者；④生存期＞6 个月；⑤患者或家属知情同意。排除标准：①患者有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷等严重糖尿病并发症；②对本研究使用的药物存在禁忌证者；③合并有其他尿毒症等肾脏疾病或恶性肿瘤；③处于哺乳期或妊娠期的女性；④有认知障碍或严重精神障碍者；⑤伴有红斑狼疮等自身免疫性疾病。本研究已获得保定市第一中心医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 基本资料采集

由专业人员采集所有研究对象的相关信息，包括性别、年龄、身高、体重，测量腹围，计算体重指数，询问饮酒史、吸烟史。

1.2.2 样本采集与检测

入组后清晨采集患者的空腹静脉血10 mL，将样本以1 500 r/min（离心半径为10 cm，湖南湘仪离心机厂）速度离心15 min 后取上清液，并放于-20℃中保存待测。采用SM-3 型酶标仪（北京天石科技有限责任公司）、应用酶联免疫吸附试验（上海将来实业股份有限公司）检测25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平；采用糖化血红蛋白分析仪（TOSOH 公司）、应用离子层析法测定糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；采用全自动生化分析仪（深圳雷杜生命科学股份有限公司）测定空腹血糖（fasting plasma g lucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hr postprandial plasma glucose，2hPG）水平；以化学抽提法测定总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平。

1.2.3 治疗效果评定

患者均进行阿格列汀及利拉鲁肽治疗，口服苯甲酸阿格列汀（尼欣那，日本Takeda Pharmaceutical Company Limited，25 mg/片，国药准字H20130548）及阿卡波糖片（贝希，四川绿叶制药股份有限公司，50 mg/粒，国药准字H20020391），1 次/日；接受利拉鲁肽注射液（诺合力，丹麦诺和诺德公司，3 mL，18 mg，国药准字J20160037）皮下注射，0.6 mg/次，1 次/日，若无不可耐受的不良反应，最大剂量可增加至1.2 mg/次。均治疗24 周。显效：FPG＜7 mmol/L、2hPG＜9 mmol/L、HbA1c＜7%；好转：FPG＜8 mmol/L、2hPG＜1.0 mmol/L、Hb A1c 7%～8%；无效：未达上述标准为无效［6］。根据评估结果将满足显效或好转条件的其中一项或多项的患者定义为治疗有效。

1.3 统计学方法

本研究数据分析处理应用SPSS 22.0 统计学软件，计数资料用n（%）表示，行χ2检验，计量资料用（±s）表示，两组间比较行t检验。应用多元Logistic 回归分析血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平对T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽的治疗效果，绘制受试者工作曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平对阿格列汀及利拉鲁肽的治疗效果的预测价值，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的单因素分析

116 例2 型糖尿病合并肥胖患者中，84 例（72.41%）治疗有效，32 例（27.59%）治疗无效；单因素分析显示，HbA1c、血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平是T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的影响因素（P＜0.05）。见表1。

表1 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的单因素分析［（±s），n（%）］Table 1 nivariate analysis of the efficacy of alagliptin and liraglutide in T2DM obesity［（±s），n（%）］

表1 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的单因素分析［（±s），n（%）］Table 1 nivariate analysis of the efficacy of alagliptin and liraglutide in T2DM obesity［（±s），n（%）］

因素年龄（岁）性别饮酒史吸烟史分类男女有无有无体重指数（kg/m2）腹围（mm）25-OH-VitD3（ng/mL）BGP（ng/mL）Apelin-13（ng/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）有效组（n=84）53.48±9.34 49（58.33）35（41.67）51（60.71）33（39.29）48（57.14）36（42.86）32.48±3.51 105.84±4.67 23.88±0.13 21.54±3.02 310.57±49.27 4.67±0.84 8.33±0.51 9.75±1.05 4.55±0.91 1.63±0.35无效组（n=32）52.94±8.66 21（65.63）11（60.71）20（34.38）12（37.50）22（68.75）10（31.25）33.05±2.48 104.27±4.07 19.24±0.12 19.73±2.11 108.91±15.33 6.91±1.22 8.39±0.66 9.64±1.02 4.81±0.83 1.55±0.31 χ2/t 值0.284 0.515 0.031 1.305 0.841 1.674 175.378 3.110 9.856 11.251 0.521 0.508 1.408 1.134 P 值0.777 0.473 0.860 0.254 0.402 0.097＜0.001 0.002 0.002＜0.001 0.604 0.612 0.162 0.259

2.2 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的多因素分析

以经T2DM 肥胖患者治疗效果为因变量，将上述具有统计学意义的因素纳入Logistic 回归模型。自变量赋值情况见表2。经Logistic 回归分析显示，血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平是2 型糖尿病合并肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的独立影响因素（P＜0.05）。见表3。

表2 自变量赋值情况Table 2 Assignment of independent variables

表3 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of the efficacy of alagliptin and liraglutide in T2DM patients with obesity

2.3 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的ROC 结果

ROC 曲线分析显示，25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 及三者联合检测的曲线下面积（AUC）分别为0.821、0.849、0.815、0.916，其中联合检测的预测价值最佳。见表4、图1。

表4 T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的ROC 结果Table 4 ROC results of failure of alagliptin and liraglutide in T2DM obesity

图1 ROC 曲线图Figure 1 ROC curve

3 讨论

T2DM 主要发生于≥35 岁的人群，其发病原因多为患者体内产生的胰岛素过多或减少，使胰岛素的作用效果变差从而进一步加重病情。阿格列汀及利拉鲁肽常用于治疗T2DM 肥胖患者，但药物作用有限，使得治疗效果不明显。既往研究显示［7］，血清指标与T2DM 肥胖患者有密切关系。因此，本研究进一步探讨了25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 对T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗效果的关系，为临床诊断以及治疗效果的预测提供参考。

本研究结果显示，116 例T2DM 肥胖患者，84例（72.41%）治疗有效，32 例（27.59%）治疗无效。利拉鲁肽是GLP-1 类似物，能使胰岛β 细胞再生、修复以及抑制凋亡，而胰岛β 细胞得修复能有效降低FPG、2 hPG、HbA1c 及体重；阿格列汀是T2DM 常用药物，有调节糖代谢及脂代谢效果［8］。因此，两者联合使用可对血糖、骨代谢均有一定的调节作用，与既往研究相符［9-10］。经Logistic 回归分析显示，血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平是T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗无效的独立危险因素。糖尿病患者普遍存在着骨代谢异常情况，引起血管功能紊乱，从而导致骨形成减少，会增加大血管等并发症的发生［11］。骨代谢在一定程度上能调节糖代谢，其调节机制可能与维生素D 和骨钙素有关。25-OH-VitD3 主要是由食物来源及皮肤合成在肝脏被羟基化而形成的，是维生素D 存储的主要形式，若机体发生维生素D不足，会给自身免疫系统造成损伤，且能抑制胰岛素的合成与分泌，使身体出现炎症反应，进一步加速糖尿病的发生及发展，因此25-OH-VitD3 的降低有可能抑制了药物作用，导致治疗无效［12］。BGP主要由骨细胞合成分泌形成，通过该指标可了解成骨细胞的实际情况。黄燕等［13］研究发现，骨钙素能积极调控糖尿病患者的胰岛素的敏感性及分泌功能，而且还参与糖脂代谢的调节过程，与糖尿病的发生及发展密切相关。BGP 的降低使患者在骨形成和骨吸收耦联时的标志物均降低，BGP 此时为转换的状态，从而导致骨骼脆弱，使治疗达不到预期效果。Apelin-13 对抑制制细胞增殖、抗炎和调整体液平衡方面均具有积极作用，可促进骨细胞内信号分子的活化以及骨细胞的增殖［14］。此外，Apelin-13 对氧化还原反应具有中和作用，能降低氧化游离自由基的激活程度，减少组织受损，骨损害越严重，血清Apelin-13 水平越低，进一步影响了疾病的治疗。

ROC 曲线分析显示，25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 及三者联合检测的曲线下面积（AUC）分别为0.821、0.849、0.815、0.916，其中联合检测的预测价值最佳，提示可通过动态监测血清25-OHVitD3、BGP、Apelin-13 水平，有助于评估T2DM 肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗的治疗效果。

综上所述，血清25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13水平和2 型糖尿病合并肥胖患者阿格列汀及利拉鲁肽治疗效果密切相关，25-OH-VitD3、BGP、Apelin-13 水平的降低会增加治疗无效的风险，可将三者作为患者治疗效果的预测指标，对评估结果制定针对性的治疗措施。