硫唑嘌呤联合牛磺熊去氧胆酸干预原发性胆汁性肝硬化肝胆湿热证的临床疗效

李纯坚 许 茂 黄金模妮 罗金波

湖北省第三人民医院肝胆外科 (湖北 武汉， 430033)

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是以肝脏纤维化为组织学特征的罕见自身免疫性肝病[1]。现阶段，临床尚无明确治疗方案，但若未及时进行有效干预措施，可进展为肝衰竭，严重危及患者生命安全。因此，探究PBC的有效治疗方法成为研究重点。硫唑嘌呤为临床治疗自身免疫性疾病常用药物，虽可发挥免疫调节作用，减轻肝免疫损害，但单一应用不能有效抑制肝硬化进程[2]。牛磺熊去氧胆酸胶囊为目前唯一通过美国食品药品管理局(FDA)认可用于治疗PBC的药物，已有研究证实其可延缓肝硬化疾病进展[3]。基于此，本研究结合PBC肝胆湿热证病机特点，探究硫唑嘌呤联合牛磺熊去氧胆酸胶囊在PBC肝胆湿热证中的应用及对肝脏生化和肝纤维化指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 应用分层随机化临床试验方法和1∶1试验原则，将2017年7月至2020年7月收治的92例PBC患者分为两组，各46例。两组患者年龄、体质量、性别、病程、临床分期及合并症均衡可比(P>0.05)。见表1。

表1 两组PBC患者的一般资料

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》诊断标准[4]；②符合肝胆湿热证诊断标准，参照《中医内科常见病诊疗指南·西医疾病部分》中的证候：身目俱黄，色泽鲜明，小便黄赤，大便色浅，纳呆呕恶，厌食油腻，乏力，苔黄腻或厚腻，脉弦数或濡数；③肝活检符合PBC病理变化；④抗线粒抗体阳性(滴度≥1∶40)或抗线粒抗体亚型阳性；⑤自愿接受本研究药物治疗，加入前签署知情同意书。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②B超检查存在肝门静脉高压等肝硬化失代偿表现者；③合并大量顽固性腹水、感染等终末期并发症者；④精神障碍性疾病者；⑤伴有脑、心、肾及内分泌等系统严重疾病者；⑥酒精性、病毒性、药物性肝损害者；⑥合并上消化道出血者；⑦伴有其他自身免疫性疾病者；⑧对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法 两组患者均根据病情给予泼尼松龙、复方甘草酸等常规对症治疗。对照组患者口服硫唑嘌呤(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字：H31021422)50 mg/d。观察组患者给予硫唑嘌呤联合牛磺熊去氧胆酸胶囊(Bruschettini S.r.l.，批准文号：H20150398)13～15 mg/(kg·d)，分3次口服。两组患者均持续治疗6个月。

2 结果

2.1 疗效比较 疗程中共失访2例患者，其中对照组、观察组各1例。治疗后观察组总有效率为93.33%，高于对照组的75.56%(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 中医证候积分比较 两组患者治疗后身目俱黄、恶心呕吐、口干而苦、厌食及乏力中医证候积分较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后身目俱黄、恶心呕吐、口干而苦、厌食及乏力中医证候积分较对照组降低(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.3 免疫功能比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能比较

2.4 肝脏生化指标比较 两组患者治疗后ALT、DBil、AST、GGT、ALP均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后肝生化指标比较

2.5 TGF-β1水平、APRI、FIB-4指数比较 见表6。

表6 两组患者治疗前后TGF-β1水平、APRI、FIB-4比较

2.6 安全性评价 随访期间观察组患者出现1例上腹不适；对照组患者出现1例口腔炎，2例粒细胞减少，均为轻度，未影响用药，未给予特殊干预，在随访中逐渐恢复。观察组患者不良反应发生率为2.22%(1/45)，与对照组的6.67%(3/45)比较，差异无统计学意义(χ2=0.262，P=0.609)。

3 讨论

PBC发病与遗传因素和环境因素相关，但具体发病机制尚未阐明，该病临床特征无特异性，约50%患者可无明显临床症状，若不及时发现并进行有效治疗，病情持续进展至肝硬化失代偿期，可引起肝性脑病、消化道出血等严重并发症，影响疾病预后[5]。

现代病理学研究证实，肝纤维化、肝胆炎症、胆汁排泄不畅等是PBC主要病理特点[6，7]。依据PBC胁痛、身目黄染、口苦等症状，中医学将其归属于积聚、黄疸、胁痛等范畴，由病因方面分析该病主要与湿浊之邪相关。《金匮要略·黄疸病脉证并治》记载：“黄家所得，从湿得之。”内外湿邪滞于肝胆脾胃，引起肝失疏泄，脾胃运化失常，积块瘀阻胆道，胆汁不循常道，随血泛溢而致黄疸。《丹溪心法·疸》曰：“疸不用分其五，同是湿热。”若疫毒日久，邪热多入营分，可伤及营血，血脉不通，营阴瘀热，瘀热发于表而致黄。笔者结合临床经验，认为其病机特点为本虚标实，胆湿热证为其最常见证型[8]。硫唑嘌呤淋巴细胞增殖具有抑制作用，可阻断抗原敏感细胞向免疫母细胞转化，进而发挥免疫抑制效果，已有大量研究证实，其在缓解PBC患者临床症状方面具有良好作用，但单药治疗效果尚存在争议[9，10]。熊去氧胆酸为目前唯一被批准用于治疗PBC的一线药物，可延缓肝脏组织学进展[11]。基于此，本研究尝试将硫唑嘌呤、牛磺熊去氧胆酸胶囊联合用于PBC肝胆湿热证患者，结果发现治疗总有效率得到提高，中医证候积分明显降低。原因在于，牛磺熊去氧胆酸胶囊可改善PBC患者胆汁淤积，而硫唑嘌呤可控制过激免疫反应，降低炎症及器官损伤，二者联合使用具有相互辅助作用，可进一步提高疾病治疗效果，改善临床症状。本研究还发现，反映胆管损伤的肝生化指标，如ALT、DBil、AST、GGT、ALP等治疗后均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，提示硫唑嘌呤联合牛磺熊去氧胆酸胶囊可有效减轻PBC肝胆湿热证患者胆管损伤。其原因在于，牛磺熊去氧胆酸胶囊除具有利胆、保护细胞膜等作用外，还可通过某些途径下调免疫反应水平，进而减少自身抗原的释出或呈递，抑制胆管上皮凋亡，有利于肝生化缓解。

既往研究表明，肝硬化发展过程中，门静脉常表现出高阻力及高动力状态，引起肠道黏膜缺血缺氧，释放大量内毒素，抑制B细胞功能，影响各类免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG)合成能力，造成细胞免疫功能下降[12]。李春梦等[13]研究发现，IgG是人体内含量最高的免疫球蛋白，占免疫球蛋白总量的70%～80%，具有活化补体作用，可促进吞噬细胞吞噬病原体。本研究数据显示，治疗后IgG水平显著降低，推测其原因，熊去氧胆酸可通过激活蛋白激酶C，抑制氮氧化物酶活性以及制肝细胞中MHCl类分子异常表达，直接或间接发挥免疫调节作用，降低IgG水平。而观察组患者治疗后IgA、IgM与对照组比较差异无统计学意义，说明两组对IgA、IgM调节力度相当，也可能是本研究纳入患者治疗相对及时，所以未出现显著IgA、IgM免疫应答差异。PBC是由自身免疫机制介导，以肝内小胆管进行性、破坏性、非化脓性炎症为病理特点的慢性疾病，可进一步发展为肝纤维化[14]。TGF-β1是肝纤维化发生机制中关键细胞因子之一，具有免疫抑制效应，FIB-4是基于生物化学指标的非侵袭性肝纤维化评分[15，16]；此外，临床常用APRI指标反映肝脏纤维化程度[17]。由本研究结果可知，两组患者治疗后TGF-β1水平、APRI、FIB-4指数低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)，可见，在硫唑嘌呤治疗基础上加用牛磺熊去氧胆酸胶囊，能有效抑制PBC肝胆湿热证患者肝纤维化，可能是联合用药通过不同机制抑制肝脏损害，进而延缓疾病进展，但具体药效机制和作用还需大规模临床试验验证。此外，两组患者不良反应发生率相比差异无统计学意义，表明上述联合用药方案安全性良好，值得临床推广。