去甲肾上腺素、血凝酶联合PPI治疗肝硬化合并上消化道出血患者的临床疗效*

孟庆志 张月华 王海舰 郑艳龙 李建霞

山东省廊坊市人民医院 (山东 廊坊， 065000)

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年1月在我院收治的肝硬化合并UGIB患者96例，依照随机数字表法将所有患者随机分为观察组和对照组，每组48例。观察组患者男23例，女25例；年龄25～68岁，平均47.59±8.23岁；出血量460～810 ml，平均出血量614.24±42.51ml；食管胃底静脉曲张破裂18例，急性胃黏膜病变15例，消化道溃疡出血10例，急性出血性胃炎5例；食管-胃底静脉曲张程度：轻度14例，中度18例，重度16例；肝功能Child-Pugh分级标准：B级33例，C级15例。对照组患者男22例，女26例；年龄27～69岁，平均48.61±87.18岁；出血量450～830 ml，平均出血量608.67±39.13 ml；食管胃底静脉曲张破裂16例，急性胃黏膜病变14例，消化道溃疡出血12例，急性出血性胃炎6例；食管-胃底静脉曲张程度：轻度17例，中度16例，重度15例；肝功能Child-Pugh分级标准[9]：B级31例，C级17例。两组患者在性别、年龄、出血量、疾病类型、食管-胃底静脉曲张破裂程度、肝功能Child-Pugh分级等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 ①患者年龄≥18岁；②患者经胃镜检查，符合肝硬化和UGIB的诊断标准；③患者及家属对本次研究方案知情同意并自愿签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①患者对本次方案所用药物过敏或存在禁忌症；②患者为妊娠期或哺乳期的妇女；③患者伴有精神障碍；④患者合并有心、肝、肺、肾等重要器官衰竭或免疫系统、造血系统障碍；⑤患者出血严重，生命体征不稳，急需手术治疗。

1.4 治疗方法 两组患者在入院后均给予基础治疗措施，主要包括常规禁食、血量补充、抗感染、护肝、营养支持、电解质纠正、吸氧、胃肠道减压，并保持卧床休息。对照组患者在此基础上给予奥美拉唑和去甲肾上腺素治疗：注射用奥美拉唑钠(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字H20093314)40 mg溶于100 ml 0.9%氯化钠溶液中静脉注射使用，1次/d；注射用重酒石酸去甲肾上腺素(山东新华制药股份有限公司，国药准字H37020635)2 mg与生理盐水按照1∶10 000的比例溶解混匀，通过胃镜在出血病灶附近分点注射，每处注射1～2 ml，待无出血时停止使用。观察组患者在对照组患者的基础上联合血凝酶治疗：注射用白眉蛇毒血凝酶(锦州奥鸿药业有限责任公司，国药准字H20041730)首次静脉推注1个单位，同时肌肉注射1个单位，2次/d，直至出血完全停止。两组患者均连续治疗3 d。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 患者的临床疗效可分为显效、有效和无效3个标准，评定两组患者在治疗后病情的改善程度。显效：患者治疗24 h内无呕血、黑便症状，胃镜检查出血消失，胃管抽吸液无血迹或清亮，血压、心率达到稳定水平；有效：患者治疗25～72 h内无呕血、黑便症状，胃管抽吸液无血迹或呈洗肉水样，血压、心率处于稳定水平；无效：患者治疗72 h后呕血、黑便症状和心率、血压等体征均未得到改善，胃管抽吸液仍有鲜红色的液体[10]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5.2 门静脉压力指标 在两组患者治疗前和治疗30 min后，由医护人员对患者行右侧颈内静脉穿刺，并在肝右静脉处置管，检测患者的门静脉压力指标，主要包括肝静脉楔压(WHVP)、游离肝静脉压(FHVP)和肝静脉压力梯度(HVPG)，其中HVPG=WHVP-FHVP。

1.5.3 输血量、止血和住院时间 记录所有患者的输血量、止血和住院的时间。

第一，学生对微机原理及接口技术课程的理论理解不够深入透彻，更多停留在较为机械、表面的层次上，而实验课时的缺失更是直接导致学生对实际动手能力的锻炼十分忽视，理论教学与实际脱节。

1.5.4 再出血和不良反应的发生率 记录两组患者在入院治疗7 d内发生再出血的例数；观察并记录所有患者不良反应的发生情况，包括腹痛、恶心呕吐、血压升高等。

1.5.5 血红蛋白(Hb)水平和UGIB危急程度 患者治疗前和治疗3 d后，抽取清晨空腹时静脉血5 ml，在低温下离心15 min收集血清，通过酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒(北京百奥莱博科技有限公司，ARB10610)检测血清中Hb水平。采用Glasgow-Blatchford评分系统(GBS)评估患者在治疗前和治疗3 d后的UGIB危急程度，分值为0～23分，分值越高表示UGIB危急程度越严重。

1.5.6 氧化应激指标和血管活性因子 患者治疗前和治疗3 d后，抽取清晨空腹时静脉血5 ml，低温离心15 min后收集血清，采用放射免疫沉试剂盒测定两组患者血清中氧化应激指标8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷(8-OHdG)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、丙二醛(MDA)和晚期蛋白氧化产物(AOPP)的水平，采用ELISA试剂盒测定血清中血管活性因子醛固酮(ALD)、血管紧张素-Ⅱ(AT-Ⅱ)和肾素(PRA)的水平。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况 观察组患者总有效率为93.75%，对照组患者总有效率为79.17%，观察组患者总有效率显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者治疗前后门静脉压力指标情况 两组患者治疗前WHVP、FHVP和HVPG水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束30 min后，两组患者的门静脉压力指标明显降低，且观察组患者相较于对照组患者降低更明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后门静脉压力指标比较

2.3 两组患者输血量、止血和住院时间情况 治疗期间观察组患者输血量明显少于对照组患者，且止血时间和住院时间明显短于对照组患者(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗输血量、止血和住院时间比较

2.4 两组患者治疗后再出血和不良反应发生情况 住院治疗期间，观察组患者再出血的发生率(8.33%)显著低于对照组患者(22.91%)；在治疗期间观察组患者不良反应的总发生率(12.50%)与对照组患者(16.67%)比较无统计学差异。见表4。

2.5 两组患者治疗前后氧化应激指标情况 两组患者治疗前血清中氧化应激指标8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d后，两组患者氧化应激指标较治疗前明显降低，且观察组相较于对照组降低程度更明显，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组患者治疗前后氧化应激指标比较

2.6 两组患者治疗前后Hb水平和UGIB危急程度情况 两组患者在入院治疗前后，Hb水平和UGIB危急程度相近(P>0.05)；在治疗3 d后，观察组患者的Hb水平较治疗前差异较小(P>0.05)，而对照组患者Hb水平相较于治疗前明显升高(P<0.05)；两组患者的GBS评分在治疗3 d后明显降低，且观察组相较于对照组患者降低显著(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗前后Hb水平和GBS评分比较

2.7 两组患者治疗前后血管活性因子情况 两组患者治疗前ALD、AT-Ⅱ和PRA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d后，两组患者血清中血管活性因子水平相较于治疗前明显降低，且观察组相较于对照组降低程度更明显，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表7。

表7 两组患者治疗前后血管活性因子比较

3 讨论

肝硬化引发的UGIB大多是由门静脉高压性、肝源性以及食管尾静脉曲张等因素引起，该病情发展迅速，可加重肝性疾病、肝腹水的风险[11-13]。UGIB会引起肝脏内的血流灌注减少，若急性UGIB得不到有效治疗措施，患者很可能发生失血性休克，严重威胁患者的生命安全[14]。以往多以内镜[15]、双气囊三腔管压迫术[16]等治疗为主，术后再出血的发生率较高，目前临床多采用药物阻止消化道出血。因此，积极纠正患者的血液流变学指标，提高血浆黏度是预防和治疗肝硬化合并UGIB的重要举措。

研究报道，血液在酸性环境中不易凝固，在pH<6时血小板将发生解聚，当pH<4时血液凝块将完全溶解[17]，故抑酸是治疗肝硬化合并UGIB的主要手段。奥美拉唑作为质子泵抑制剂，一方面抑制胃壁细胞表层的H+-K+-ATP酶活性，减少胃酸的分泌，从而升高胃内的pH值，另一方面抑制H+的外流抑制胃蛋白酶的活性，促进血小板聚集，加速受损血管的恢复[18]。去甲肾上腺素具有较强的收缩血管的作用，通过向出血病灶附近注射去甲肾上腺素，能够加速出血部位血小板的聚集，从而达到快速止血的目的[19]。虽然奥美拉唑和去甲肾上腺素均是临床上治疗上消化道出血的首选药物，但对于出血量大的病人止血效果有限，故本方案在常规治疗的基础上加用血凝酶治疗肝硬化合并UGIB患者。血凝酶也是临床上常用的快速止血药物，能在血液凝固的最后阶段将可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白，加速血液凝固速度。此外，血凝酶还能活化凝血因子，诱导血小板在血管病灶处聚集，形成血栓，从而减少输血量，缩短止血时间[20]。本研究结果表明，在治疗结束后，观察组患者输血量明显少于对照组，且止血时间和住院时间明显短于对照组，且观察组临床总有效率(93.75%)显著高于对照组(79.17%)，提示联合去甲肾上腺素、血凝酶和奥美拉唑在治疗肝硬化合并UGIB的综合疗效突出，可达到快速止血的目的，缩短止血时间。

研究发现，肝硬化患者的门静脉压力处于较高水平，门静脉压力过高的主要原因包括肝脏内血管扩张和血管阻力增加[21]。一方面，静脉血流受阻，血管内将发生静脉曲张，一旦超过血管的弹性限度，可引起血管破裂出血；另一方面，血管内血容量和供氧不足，造成组织缺氧并出现代谢产物堆积，损伤血管黏膜[22]。本研究结果显示，在治疗3 d后，两组患者的门静脉指标8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平明显降低，且观察组相较于对照组降低更明显，原因可能是去甲肾上腺素主要激动α受体，对全身小静脉和小动脉都具有强烈的的收缩作用，减少流经门静脉的血流量，降低血液对血管壁的压力，从而使门静脉压力降低[23]；血凝酶中含有多种促进血液凝固的酵素，促进出血部位的血液凝固，加速凝血过程，减少肝脏和门静脉的血流量。观察组患者在去甲肾上腺素合并奥美拉唑的基础上联合血凝酶具有协同作用，从而降低门静脉压力。

肝硬化引起的上消化出血可降低血液中的凝血因子和血小板，患者凝血功能下降，体内红细胞和Hb减少，导致患者发生继发性贫血。因此，临床上常用Hb、GBS评分来评估患者术后的止血效果[16,24]。本研究结果显示，在治疗3 d后，观察组患者相较于对照组患者Hb水平相对保持稳定，且UBIC危急程度明显优于对照组患者，原因可能在于奥美拉唑能抑制胃酸的分泌，减轻胃酸侵蚀导致的胃底静脉曲张破裂程度，同时防止胃酸对血液凝块中Hb的溶解程度；去甲肾上腺素可选择性收缩血管平滑肌，减少肝动脉和静脉的血流量，促进止血进程，降低发生失血性休克的风险；血凝酶可加速血栓生成，促进破裂血管处的止血效果，从而减少出血量，维持Hb水平恒定。因此，三种药物联用可维持血液中Hb水平，减轻UGIB危急程度。在治疗结束后，观察组患者的再出血发生率(8.33%)显著低于对照组患者(16.67%)，原因可能是奥美拉唑联合去甲肾上腺素，通过抑制胃酸分泌，增强胃壁黏膜的防御功能，同时显著促进出血周围血管的收缩，减轻再出血的风险；观察组加用血凝酶后，通过形成不溶性的纤维蛋白，并交织成网，从而加强初期止血的效果，减少再出血的发生率。此外，两组患者在治疗期间不良反应的总发生率均较低，差异无统计学意义，说明联合用药不会增加药物对患者的不良反应，具有较高的安全性。

肝硬化合并UGIB患者可能引发一系列的应激反应，主要表现为机体内的氧化应激被激活，生成大量氧自由基。氧自由基容易攻击细胞内的核酸、蛋白质以及脂质，细胞的结构和功能受到损伤也会产生相应的氧化应激产物。ox-LDL、MDA是由脂质产生的氧化产物，8-OHdG、AOPP分别是核酸和蛋白质产生的氧化产物，均可作为氧化应激反应的标志物，其含量与肝硬化合并UGIB程度呈正相关[25]。本次研究结果显示，治疗3 d后，两组患者血清中氧化后应激指标8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平较治疗前明显降低，且观察组患者相较于对照组降低程度更明显，说明联合用药后可有效降低患血清中8-OHdG、ox-LDL、MDA和AOPP水平。原因可能是去甲肾上腺素可以激动免疫细胞中的受体，抑制促炎细胞因子的生成，同时增加抗炎细胞因子，从而减轻肝硬化合并UGIB患者的炎性损伤[26]；奥美拉唑可抑制机体内一氧化氮合酶(NOS)活性，减少一氧化氮(NO)的生成，抑制胃部下括约肌的过度松弛，进而减轻胃部及外周的炎性反应[27]；血凝酶通过发挥强效的止血作用，减轻血管内皮细胞的损伤，从而控制机体的炎性应激反应。因此，将去甲肾上腺素、血凝酶联合奥美拉唑能够有效减轻肝硬化合并UGIB患者的氧化应激损害。

肝硬化合并UGIB患者由于失血过多，血管内将代偿性分泌多种血管活性因子。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是由一系列酶组成，可调控机体血容量和血管的外周阻力，维持人体水、电解质和血压平衡[28]。患者体内循环血量减少将刺激RPA的分泌，将血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ，然后血管紧张素转化酶将其转化为AT-Ⅱ。AT-Ⅱ能促进ALD的分泌，引起水钠潴留。本研究为进一步证实联合用药对肝硬化合并UGIB患者的治疗价值，对两组患者治疗前后血清中的血管活性分子水平的变化情况进行分析，结果显示：治疗3 d后，两组患者血清中血管活性因子ALD、AT-Ⅱ和PRA水平相较于治疗前明显降低，且观察组较对照组降低更显著[29]。原因可能是应用去甲肾上腺素、血凝素联合奥美拉唑具有更显著的止血效果，从而增加体内的循环血量，抑制患者体内RAAS系统的激活，从而减少血管活性因子ALD、AT-Ⅱ和PRA的分泌。

综上所述，采用去甲肾上腺素、血凝酶联合PPI治疗肝硬化合并UGIB患者疗效显著，可降低门静脉压力，缩短患者止血和住院时间，减少再出血和不良反应的发生率，减轻氧化应激损害，同时可以调控血管活性因子的分泌，值得临床推广。