伊立替康联合顺铂治疗晚期结直肠癌的效果及对不良反应的影响

蒋雁，耿晖，欧阳先辉

（永州市第四人民医院普外科，湖南 永州 425100）

结直肠癌是发生于大肠部位最常见的消化道恶性肿瘤，几年来，随着人们生活压力的增大及生活习惯的改变，结直肠癌发病率呈明显升高趋势。早期结直肠癌无显著性特征，患者确诊时已发展至中晚期，其发病机制尚未完全明确，通常认为与高蛋白质饮食、食物中缺乏新鲜的蔬菜及维生素、大肠慢性炎性病变、结肠乳头状腺瘤、结肠息肉等因素有关，结直肠癌诊断并不困难，临床治疗原则是以手术为主的综合治疗[1]，化学药物治疗是结直肠癌综合治疗的一部分，对不能切除的结直肠癌的患者而言也是一种治疗手段，化疗过程中患者多有不同程度的骨髓抑制、胃肠道等不良反应，因此，需谨慎选择药物[2]。氟尿嘧啶类药物是结直肠癌经典化疗药物，在此基础上可以选择伊立替康、铂类、紫杉类等细胞毒类药物及靶向药物，单独或联合应用可以增强晚期结直肠癌的化疗效果[3]。基于此，本研究选取84例晚期结直肠癌患者作为研究对象，旨在探讨伊立替康联合顺铂的治疗效果及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018年6月至2020年6月于本院进行化学疗法治疗的84例晚期结直肠癌患者作为研究对象，依据化疗方案的不同分为对照组和研究组，每组42例。对照组男30例，女12例；年龄44～76岁，平均年龄（56.25±4.98）岁；体质量44～78 kg，平均体质量（64.08±1.75）kg。研究组男28例，女14例；年龄45～73岁，平均年龄（56.04±5.12）岁；体质量42～80 kg，平均体质量（65.87±1.82）kg。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均自愿参与本研究，并签署知情同意书。

纳入标准：经临床诊断、影像学检查结合病理组织检查患者均确诊为结直肠癌；预计生存期≥3个月；神志清晰，无精神疾病。排除标准：合并其他肿瘤患者；严重器质性疾病的患者；肿瘤发生脑转移或肝脏转移者。

1.2 方法对照组采用伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040711）250 mg/m2+250 ml葡萄糖溶液静脉滴注治疗，时间为90 min。

研究组在对照组基础上联合顺铂治疗，给予患者顺铂（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022236）+250 ml葡萄糖溶液静脉滴注，时间为90 min。3周为1个疗程，两组均治疗2个疗程。

1.3 观察指标比较两组近期化疗效果、远期化疗效果、化疗前后血清ABC转运蛋白超家族跨膜蛋白2（ABC transporter superfamily transmembrane protein 2，ABCG2）和成纤维细胞生长因子结合蛋白1（fibroblast growth factor binding protein 1，FGFBP1）水平及化疗期间不良反应发生率。①近期化疗效果。依据《实体瘤WHO疗效标准》评估患者近期化疗效果，标准如下：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR），可测量肿瘤最大直径缩小≥30%；病情稳定（stable disease，SD），病情介于PR和PD之间；病情进展（progressive disease，PD），肿瘤直径增大＞25%或出现新病灶。治疗总有效率=CR率+PR率。②远期化疗效果。中位进展期（time to tumor progression，TTP）又称半数疾病进展期，表示有且只有50%的个体出现肿瘤增长或肿瘤原发灶转移或发现新病灶的时间，是评价肿瘤远期治疗效果的重要指标之一。中位生存期（median survival time，MST）又称半数生存期，表示有且只有50%的个体能活过此时间，是评价肿瘤远期治疗效果的重要指标之一。③ABCG2和FGFBP1。采集患者清晨空腹静脉血，使用ELISA法测定患者化疗前后的ABCG2和FGFBP1水平，试剂盒由上海华臣生物科技有限公司。④不良反应。包括骨髓抑制、恶心呕吐及腹泻。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期化疗效果比较研究组近期化疗总有效率为50.00%，显著高于对照组的21.43%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组近期化疗效果比较

2.2 两组化疗前后血清ABCG2和FGFBP1比较化疗前，两组ABCG2和FGFBP1水平比较差异无统计学意义；化疗后，对照组FGFBP1水平低于化疗前（P＜0.05），ABCG2水平与化疗前比较差异无统计学意义，研究组ABCG2和FGFBP1水平均低于化疗前，且低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组化疗前后血清ABCG2和FGFBP1比较（±s，μg/L）

表2 两组化疗前后血清ABCG2和FGFBP1比较（±s，μg/L）

注：ABCG2，ABC转运蛋白超家族跨膜蛋白2；FGFBP1，成纤维细胞生长因子结合蛋白1

组别对照组（n=42）研究组（n=42）时间化疗前化疗后t值P值化疗前化疗后t值P值t值化疗前组间P值化疗前组间t值化疗后组间P值化疗后组间ABCG2223.54±24.04218.47±16.361.1300.262220.68±23.68162.36±18.6712.5340.0010.5490.58414.6490.001 FGFBP143.81±8.6727.45±6.369.8600.00142.68±9.4114.63±5.8516.4060.0010.5720.5699.6150.001

2.3 两组远期疗效比较研究组中位进展期和中位生存期均长于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组远期疗效比较（±s，月）

表3 两组远期疗效比较（±s，月）

组别对照组研究组t值P值例数4242中位进展期5.01±0.548.06±0.3829.9350.001中位生存期9.35±1.2518.15±1.3231.3710.001

2.4 两组不良反应发生率比较化疗期间，两组各不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表4。

表4 两组化疗期间不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

结直肠癌是胃肠道常见恶性肿瘤，多数在中年以上发病，好发于乙状结肠、直肠及两者相交处，其次为盲肠、升结肠、降结肠和横结肠。近年来，结直肠癌发病率在我国有增高趋势，患者早期症状并不明显，中晚期可出现排便习惯及粪便性状改变、腹痛、腹部包块、肠梗阻及低热、乏力、消瘦等全身症状，并伴随其他部位的扩散转移，对机体影响较大，应及时采取治疗措施。晚期结直肠癌癌细胞会通过各种途径转移到其他部位，手术切除的机会较小，需要通过放化疗杀死癌细胞，抑制病原灶和转移灶，控制病情的发展，缓解患者的临床症状，延长患者的生存周期[4-5]。

化学治疗是结直肠癌综合治疗的一部分，以氟尿嘧啶为基础药物，联合伊立替康、铂类、紫杉类等细胞毒类药物及靶向药物进行化学药物治疗能显著增强患者治疗效果[6-7]。伊立替康是细胞毒类药物，属于半合成喜树碱类，是一种广谱抗肿瘤药物，其作用机制是通过和DNA拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成复合物，阻断DNA重组从而促使DNA链断裂，达到抑制肿瘤细胞增殖、杀死肿瘤细胞的目的[8]。顺铂又称为顺-双氯双氨络铂，是首个铂类药物，是临床上应用最广泛的肿瘤化疗的主要药物之一，顺铂能在胞内氯离子相对较低的情况下发生水化，双氯配体会全部或其中一个发生解离，顺铂能以水合阳离子的形式与细胞内生物大分子结合形成琏间、链内交联，或者蛋白质DNA交联，从而破坏DNA的结构和功能[9]。无论是单独使用还是与其他药物联合应用均能取得良好的抗癌效果。

本研究结果显示，研究组近期化疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组中位进展期和中位生存期均长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明伊立替康和顺铂联合使用能够协同发挥细胞毒作用[10]，其化疗效果明显优于单独使用伊立替康，能有效延迟患者的生存周期，近、远期疗效均得到显著改善。研究组化疗后ABCG2和FGFBP1水平均明显低于对照组（P＜0.05）；两组化疗期间各不良反应发生率比较差异无统计学意义。ABCG2是ABC转运蛋白家族成员之一，是一种P-糖蛋白，在维持细胞自身稳定和极易正常生理功能方面具有重要作用，随着干细胞研究的逐渐深入，发现ABCG2与肿瘤干细胞的多药抗性及肿瘤的发生和临床治疗密切相关，是导致化疗不敏感的重要原因[11]。FGFBP1属于成纤维细胞生长因子家族，在人肺癌组织和细胞系呈高表达，FGFBP1上调可促进肿瘤细胞的生长和新血管的发生，会加快肿瘤细胞的生长、增殖和转移，研究组患者化疗后ABCG2和FGFBP1水平较化疗前明显降低，说明伊立替康和顺铂联合使用对ABCG2和FGFBP1具有下调作用，能减轻患者耐药性的效用，抑制肿瘤的发展，对提高患者化疗效果具有积极的意义[12]，且联合用药患者的不增加患者化疗不良反应，且无交叉耐药现象，是治疗晚期结直肠癌的理想化学药物方案。

综上所述，伊立替康联合顺铂治疗晚期结直肠癌的效果明显优于单独使用伊立替康，能显著增强患者近远期化疗效果，降低患者ABCG2和FGFBP1水平，且不增加患者化疗不良反应，是治疗晚期结直肠癌安全、有效的方案，值得临床推广应用。