参茸保胎丸联合烯丙雌醇治疗先兆流产临床研究*

王月兰，刘旭静

（河北省第七人民医院·河北中医学院第二附属医院，河北 定州 073000）

先兆流产典型临床表现为少量阴道流血、小腹疼痛或坠胀、腰酸胀痛等[1］。其特点是子宫大小与停经周数相符、宫口未开、胎膜未破及无妊娠物排出，妊娠有望继续。因此，选择恰当的治疗方式对于改善妊娠结局有重要意义。目前，孕激素是临床治疗先兆流产的首选方法，烯丙雌醇是常用保胎药[2］。由于先兆流产的发病机制复杂，单纯孕激素补充治疗的疗效仍有较大提升空间。先兆流产属中医学“胎动不安”“胎漏”等范畴，其发生与母体肝肾不足、气血亏虚等病因病机密切相关。参茸保胎丸为纯中药制剂，有滋养肝肾、补血安胎功效，主治肝肾不足、气血亏虚型先兆流产[3］。既往研究显示，先兆流产的发生、发展与子宫血流动力学及血清生殖激素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平有关[4-6］。本研究中探讨了参茸保胎丸联合烯丙雌醇治疗先兆流产的临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合先兆流产诊断标准[7］；首次妊娠且为单胎；年龄20～35岁，孕周5～8周；男方精液常规检查正常；入组前无保胎治疗史；本研究经我院医学伦理委员会同意，患者自愿签署知情同意书。

排除标准：合并子宫器质性病变或子宫发育异常；伴有重要脏器（心、肺、肝、肾等）功能不全；夫妻双方染色体异常；近期有感染或外伤史；患有精神疾病、内分泌疾病或自身免疫性疾病等其他疾病；对参茸保胎丸或烯丙雌醇中任何成分过敏；生殖道畸形。

病例选择与分组：选取我院2019年6月至2021年6月收治的先兆流产患者120例，按随机数字表法分为观察组与对照组，各60例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=60）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（±s，n=60）

表1 两组患者一般资料比较（±s，n=60）Tab.1 Comparison of the patients＇general data between the two groups（±s，n=60）

组别观察组对照组t值P值年龄（岁）范围21～35 22～34images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s28.64±4.53 28.09±4.04 0.702 0.484孕周（周）范围5～8 5～8images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s6.68±1.87 6.34±1.62 1.064 0.289阴道出血时间（d）范围1～7 1～7images/BZ_91_2211_2152_2245_2206.png±s4.21±1.02 4.48±1.08 1.408 0.162

1.2 方法

两组患者均予相同的基础干预，包括心理疏导、补充叶酸、避免劳累及剧烈运动、卧床休息、饮食调整、禁止性生活。对照组患者口服烯丙雌醇片（常州四药制药有限公司，国药准字H20113293，批号分别为20190403，20200507，规格为每片5 mg），每日1片，每日3次。在对照组治疗基础上，观察组患者口服参茸保胎丸（广东宏兴集团股份有限公司宏兴制药厂，国药准字Z44022592，批号分别为B190306，B200607，规格为每瓶60 g），每次15 g，每日2次。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）主要症状量化标准[8］。采取4级评分法评价患者的主要症状，即阴道出血（包括时间、量和色质）、小腹疼痛或坠胀、腰酸胀痛，分级量化。2）采用iU22型彩色多普勒超声诊断仪（荷兰Philips公司）及其配套探头（频率为5.0 MHz）探查患者子宫肌层内深入胎盘基底部的子宫螺旋动脉，记录血流动力学参数，包括阻力指数（RI）、搏动指数（PI）及收缩期峰值流速与舒张末期流速比值（S/D），取3次平均值，以上操作均由同一位技术熟练的医师完成。3）用真空采血管抽取患者的肘静脉血5 mL，室温下静置1 h后离心（转速为3 000 r/min，半径为15 cm）10 min，分离血清，立即分装，-20℃冻存待检；采用ARCHITECT-i2000SR型全自动免疫分析仪（美国雅培公司）及其配套试剂测定血清人绒毛膜促性腺激素β亚基（β-HCG）；采用MAGLIMI-X8型全自动化学发光免疫分析仪（深圳市新产业生物医学工程股份有限公司）及其配套试剂（化学发光法）检测孕酮（P）和IL-6水平；采用ST-360型酶标仪（上海科华生物股份有限公司）检测血清TNF-α和VEGF水平，试剂盒（酶联免疫吸附法）均购自上海臻科生物；操作均按说明书进行。4）记录药品不良反应发生情况，包括恶心和头痛。

疗效判定：有效，治疗后阴道出血停止，腰酸胀痛、小腹疼痛或坠胀等症状有所减轻，B超提示胚胎存活且发育基本正常；无效，治疗后阴道出血未止或增多，腰酸胀痛、小腹疼痛或坠胀等症状无减轻或有加重，甚至排出妊娠物，B超提示胚胎发育不良或停止发育。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件分析。计量资料以±s表示，组内和组间两两相比分别行配对与独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。观察组保胎有效率为95.00%，显著高于对照组的83.33%（χ2=4.227，P=0.040）。对照组出现头痛、恶心各1例，不良反应发生率为3.33%（2/60）；观察组出现头痛1例，恶心2例，不良反应发生率为5.00%（3/60）。组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均未发生其他严重不良事件。

表2 两组患者主要症状评分比较（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of main symptom scores between the two groups（±s，point，n=60）

表2 两组患者主要症状评分比较（±s，分，n=60）Tab.2 Comparison of main symptom scores between the two groups（±s，point，n=60）

注：与对照组治疗后比较，#P＜0.05。表3和表4同。Note：Compared with those in the control group after treatment，#P＜0.05（for Tab.2-4）.

组别观察组对照组时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值阴道出血时间1.54±0.40 0.25±0.06#22.552 0.000 1.63±0.48 0.46±0.10 16.873 0.000量2.02±0.51 0.34±0.07#23.077 0.000 2.15±0.62 0.58±0.13 17.525 0.000色质1.84±0.45 0.29±0.06#24.142 0.000 1.95±0.53 0.64±0.16 16.732 0.000小腹疼痛或坠胀2.15±0.54 0.35±0.09#23.249 0.000 2.23±0.59 0.71±0.18 17.424 0.000腰酸胀痛1.93±0.47 0.38±0.08#22.989 0.000 2.03±0.55 0.56±0.14 18.315 0.000

表4 两组患者血清生殖激素和炎性因子水平比较（±s，n=60）Tab.4 Comparison of levels of reproductive hormones and inflammatory factors in serum between the two groups（±s，n=60）

表4 两组患者血清生殖激素和炎性因子水平比较（±s，n=60）Tab.4 Comparison of levels of reproductive hormones and inflammatory factors in serum between the two groups（±s，n=60）

组别观察组对照组时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值β-HCG（U/L）10 263.90±2 150.12 19 548.40±3 487.13#16.025 0.000 9 985.77±2 216.42 15 276.13±3 634.70 8.787 0.000 P（nmol/L）50.45±9.28 86.35±10.64#17.980 0.000 51.52±8.87 65.68±12.29 6.606 0.000 TNF-α（ng/L）154.07±27.44 61.31±15.69#20.751 0.000 148.39±25.98 75.68±19.73 15.760 0.000 IL-6（ng/L）23.58±5.39 16.84±3.27#7.560 0.000 24.76±6.10 20.35±4.18 4.217 0.000 VEGF（ng/L）194.42±45.38 54.36±12.74#21.012 0.000 188.29±48.27 75.62±17.58 15.508 0.000

3 讨论

现代医学认为，先兆流产的发生与内分泌因素、母体因素、免疫因素、环境因素、遗传相关因素（基因突变、染色体异常）等密切相关。孕激素补充是临床防治先兆流产的常用手段。一项Meta分析显示，先兆流产患者使用孕激素可降低流产率[RR=0.73，95%CI（0.59，0.92）］[9］，且口服孕激素在降低流产风险与提高胚胎存活率方面更具优势，故口服孕激素是先兆流产患者的优先选择。烯丙雌醇是常用口服孕激素，可通过增强绒毛膜活性，促进内源性P及HCG的分泌，促进功能不佳的胎盘正常化、增强胎盘内分泌功能、拮抗前列腺素所致的子宫收缩和降低母体血中催产素水平等途径维持妊娠。同时，烯丙雌醇的生理作用是天然孕激素P的数倍，且无雌、雄激素样作用，对肾上腺和性腺亦无抑制作用[10］。可见，烯丙雌醇是先兆流产患者孕激素补充治疗时较理想的药物。但单用烯丙雌醇的保胎作用仍较有限，故有必要继续探寻在保胎方面更具优势的安全可行的临床治疗方案。

表3 两组患者子宫螺旋动脉血流动力学参数比较（±s，n=60）Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters of uterine spiral artery between the two groups（±s，n=60）

表3 两组患者子宫螺旋动脉血流动力学参数比较（±s，n=60）Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters of uterine spiral artery between the two groups（±s，n=60）

组别观察组对照组时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值RI 0.67±0.15 0.49±0.10#7.060 0.000 0.69±0.16 0.55±0.13 4.802 0.000 PI 1.49±0.18 1.27±0.11#7.374 0.000 1.53±0.20 1.38±0.15 4.243 0.000 S/D 5.48±1.29 4.36±1.10#4.671 0.000 5.63±1.37 4.97±1.21 2.553 0.012

中医认为，先兆流产的主要病机是冲任损伤、胎元不固，常见病因是肾虚、血热及气血虚弱，治疗应以补肾安胎为大法，辅以清热凉血、益气养血和滋阴固冲之法。参茸保胎丸为复方中成药，主要是由党参、菟丝子、茯苓、黄芩、阿胶、续断、杜仲等23味药材经现代制药工艺精制而成，能起到补益肝肾、滋阴清热、养血安胎、止血安胎及固冲安胎等功效，正中病机。现代药理学研究显示，续断-菟丝子药对可通过抑制子宫收缩、改善子宫内膜容受性与子宫血流、调控母体辅助性T细胞1型/2型（Th1/Th2）免疫平衡、抗氧化、维持内环境稳态等发挥维持妊娠的作用[11］；茯苓多糖可通过调节复发性流产模型小鼠子宫组织辅助性T细胞17型（Th17）/调节性T细胞（Treg）免疫平衡，降低胚胎丢失率[12］；杜仲可通过提高母胎免疫耐受、抗氧化、改善血管内皮功能、补充微量元素、抑制子宫自主收缩等多靶点的作用，达到保胎效果[13］。既往研究显示，先兆流产患者在常规西药治疗基础上加用参茸保胎丸治疗的疗效确切，有利于提高孕期体内生殖激素水平，且副作用轻微[14］。本研究结果显示，观察组保胎有效率显著高于对照组，治疗后的主要症状积分较同期对照组均显著更低，且两组药物副反应均少而轻微。提示参茸保胎丸联合烯丙雌醇治疗先兆流产安全、可行、有效。

妊娠早期子宫动脉血流灌注变化直接影响胚胎的发育，若灌注不足，可导致胚胎停止发育等不良妊娠结局[15］。子宫螺旋动脉作为子宫动脉的终末分支，是供给胚胎生长发育所需营养的重要血管。正常情况下，随着妊娠的进行，子宫螺旋动脉的RI，PI，S/D均呈降低趋势，当发生先兆流产时，患者上述指标水平均显著高于正常妊娠者，血流呈现高阻型，直接减少母体对胎儿的血流、氧气和营养物质的供应，不利于妊娠的维持，严重时引发流产。同时，妊娠的维持也依赖于体内生殖激素水平，其中β-HCG是一种由胚胎滋养细胞分泌的糖蛋白激素，能促使月经黄体生长成为妊娠黄体、抑制淋巴细胞的免疫活性、增加甾体激素的分泌，从而参与正常妊娠的建立与维持；P作为甾体激素，具有为孕卵提供营养、促进子宫内膜发育及拮抗早期胚胎着床后的子宫平滑肌收缩等作用，是保证正常妊娠得以维持的重要原因[16］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的子宫螺旋动脉RI，PI，S/D的降低作用及血清β-HCG和P水平的升高作用均较对照组更显著，说明参茸保胎丸联合烯丙雌醇对先兆流产患者子宫螺旋动脉血流动力学状态和体内生殖激素水平的改善效果比单用烯丙雌醇更显著。阿胶具有改善子宫动脉血供及子宫内膜容受性等作用，利于保胎、养胎[17］。菟丝子中黄酮可能通过促进绒毛组织分泌HCG、刺激体内孕激素分泌、改善螺旋动脉内皮损伤和抑制螺旋动脉血栓形成等方式维持正常妊娠[18］。进一步改善子宫螺旋动脉血流动力学参数及体内生殖激素水平可能是在烯丙雌醇治疗基础上加用参茸保胎丸治疗先兆流产实现增效的重要原因。

TNF-α，IL-6，VEGF可能参与了先兆流产的发生、发展[19-20］。TNF-α可能通过促进趋化因子IL-8的合成和分泌、诱导中性粒细胞和巨噬细胞向胎盘组织定向迁移和集聚等方式，干扰胚胎和胎盘的生长发育，进而导致流产。IL-6作为体内复杂细胞因子网络中的关键因子，可能通过促进前列腺素（PG）的合成，放大由TNF-α所致的PG的分泌，来增加流产风险；还可通过诱导B细胞分化并促进抗体分泌，增强自然杀伤细胞对蜕膜细胞的杀伤活性和降低滋养细胞侵袭能力，造成胎盘形成异常；可通过刺激羊膜及蜕膜细胞分泌PG，诱发宫缩，引起流产。VEGF在受精卵着床、胚胎发育及正常妊娠维持方面具有重要作用，在正常妊娠情况下母体血中VEGF的表达水平较低，但在低氧或缺氧环境下，绒毛膜滋养细胞和纤维细胞会大量分泌VEGF，血中VEGF水平可作为临床预测先兆流产发生和结局的敏感指标。本研究结果显示，观察组对血清TNF-α，IL-6，VEGF水平的降低作用较对照组更显著，提示参茸保胎丸联合烯丙雌醇能进一步抑制先兆流产患者体内的炎性反应，有利于保胎成功。动物实验发现，黄芩苷可能通过抑制子宫内膜巨噬细胞浸润、调控Toll样受体4/核因子-κB信号通路的活性，降低母胎界面的免疫炎性反应，从而防止流产发生[21］。进一步下调血中TNF-α和IL-6的表达水平可能是参茸保胎丸联合烯丙雌醇治疗先兆流产、提高保胎有效率的另一关键原因。

综上所述，参茸保胎丸联合烯丙雌醇治疗先兆流产疗效确切，能安全、有效缓解症状，提高保胎效果，进一步改善子宫螺旋动脉血流动力学参数，升高体内生殖激素水平，下调血清中TNF-α，IL-6，VEGF的表达。