基于“肺肾相生”理论探讨慢性阻塞性肺疾病与骨质疏松相关性

罗春晖，蒋宜伟，，安宁宁，周玉英，魏博，俞中超，秦大平，

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000

现代医学认为，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是骨质疏松症（osteoporosis，OP）的危险因素之一，而OP 是COPD的主要并发症，资料显示，全球COPD合并OP的患者数量约占COPD总数的38%。一项大规模回顾性队列研究表明，COPD患者OP发生率显著高于正常人，因此，防治COPD并发OP是当下研究的重要课题。中医学认为，肺主气司呼吸，肾主骨生髓，且二者在五行属“母子”关系。基于此，笔者从“肺肾相生”角度探讨COPD与OP相关性，为临床相关诊治提供参考。

1 “肺肾相生”理论溯源

《素问•阴阳应象大论篇》“金生辛，辛生肺，肺生皮毛，皮毛生肾”首次从五行角度寓两脏于“金水相生”之意。呼吸方面，清气进入人体首赖肺之肃降，亦需肾之摄纳，所谓“肺为气之主，肾为气之根”（《类证治裁•喘症论治》）；水液方面，肺主行水而通调水道，肾司津液代谢各环节，精微借肺之宣发肃降和肾之蒸腾气化，营养周身骨骼和肌肉。至于阴液，肺阴下充肾阴，保证肾各项功能有序运行；肾阴循经上润于肺，保证肺气清宁，故《医医偶录》曰：“肺气之衰旺，全恃肾水充足，不使虚火炼金，则长保清宁之体。”肺肾在生理上彼此配合，病理上亦相互影响。《类经•五脏虚实病刺》所言“肺病连肾，以气陷下部而母病及子也”，以及“如始于风寒邪郁，久咳伤肺嗽血，渐呈水亏，此金绝生化之源，母令子虚”（《红炉点雪•卷一》），均阐述了肺病终及肾的传变特点，并得到现代医学相关研究印证。蔡晓盛等将130 例COPD患者按肺功能分组后对其肾损伤进行研究，并以中老年健康者作为对照，结果显示，β2微球蛋白、血清尿素氮等肾损伤指标水平随COPD加重而显著改变（＜0.05），提示COPD的进展会加速患者肾功能损伤。

2 肺肾与慢性阻塞性肺疾病相关性

COPD 属中医学“肺胀”“喘证”等范畴。《素问•藏气法时论篇》言：“肺病者，喘咳逆气……虚则少气不能报息。”可见，肺对气的生成有直接影响。肺受邪常令宣降失常，久则致肺虚，故COPD病位首先在肺，肺气虚是其发病首要条件。正如《景岳全书》论述内伤咳证的演变提到：“五脏之气分受伤，则病必自上而下，由肺由脾，以极于肾。”总之，COPD以肺虚为始，渐及肾而以肾虚为本。李官红等对220例COPD稳定期患者进行中医辨证，发现其随病情加重而由肺气虚证渐化为肺肾气虚证。黄牧华等文献研究发现，肺肾两虚证在COPD稳定期和急性期出现频率均较高，提示肺肾两虚贯穿该病始终，是发病的基础证候。

3 肺肾与骨质疏松症相关性

《素问•痿论篇》曰：“五脏因肺热叶焦，发为痿躄。”提出五脏之痿躄皆从肺起之机理。肺为五脏之长，外合皮毛且喜清虚。故邪气犯肺，必令肺气郁闭不畅，五脏四肢不得禀肺宣发之精微滋养而痿废不用；《素问玄机原病式》亦载：“病痿，皆属肺金……肺金本燥，燥则血液衰少，不能荣养百骸故也。”这些论述阐明了肺与OP关系密切。现代医学认为，OP是COPD最显著的肺外效应之一。柴勇等从脏腑辨证角度进一步论述肺脏不调是OP发生的重要因素。《素问•六节藏象论篇》“肾者……精之处也”“其充在骨”，点明肾精生髓充养骨骼。《素问•上古天真论篇》“丈夫八岁……形体皆极”“女子七岁，肾气实……故形坏而无子也”以“八”和“七”为时间节点描述了男女不同阶段机体状态随肾气由实到盛继之衰的动态变化过程。既强调肾中精气是骨骼发育原动力，又阐明骨是肾中精气充盛的外在标志。肾精足则骨得髓养而筋骨强健，反之则形体皆极。赵东峰等对6 447例OP患者进行中医证型流行病学调查发现，肾阴虚证和肾阳虚证分别占49%和34%，显示OP以“肾精亏虚”为主证。曹盼举等对OP治疗相关的中医理论进行梳理发现，历代医家论治骨质疏松均不离肾。总之，骨之生长发育与肺、肾两脏密不可分，而OP之病机亦不外肺、肾。

4 肺肾相生-慢性阻塞性肺疾病-骨质疏松症关联

肺、肾乃金水母子之脏，《灵枢•经脉》有“肾足少阴之脉……从肾上贯肝膈，入肺中”，故COPD日久致肺虚，循经及肾，肾精不足无以生髓，骨失髓养则痿废，正如《素问•痿论篇》所言“肺热叶焦……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。因此，邪气致肺虚升降失常，继之肾虚摄纳无权，是COPD继发OP的核心。一项关于中山市124例老年COPD患者继发OP的中医证候研究发现，肺肾阳虚证和肺肾阴虚证合有96例。肺肾机能的正常发挥对人体骨质的重要性由此窥见。

然中医之肺肾不仅包括现代医学肺、肾两脏，而是涵盖了呼吸、循环、内分泌、泌尿、免疫、皮肤等多系统多器官的生理病理活动。现代研究发现以下因素和途径通过影响中医“肺肾”最终引起COPD继发OP，同时印证“肺肾相生”在其发病和治疗中的重要性。

4.1 低氧血症

中医认为，“肺主皮毛”，即肺可通过宣发布散水谷精微和津液以濡养滋润皮毛。现已证实，人体内维生素D3主要由皮肤7-脱氢胆固醇经紫外线光化学作用转变而成，故维生素D3生成有赖于“肺之宣肃有常”。维生素D3只有活化为1,25-(OH)D才具有生物学活性，而肾1-羟化酶在这一活化过程中扮演关键角色。唯有肾精充盛，肾1-羟化酶之作用方能正常发挥。

具有生物学活性的1,25-(OH)D既可促进肠道对钙、磷的吸收，加快骨质中钙盐沉积；亦可与成骨细胞上的维生素D受体结合，刺激细胞中膜型基质金属蛋白酶1 的表达，以促进骨胶原和骨基质蛋白合成。陈红等指出，COPD患者因肺泡受损和气道痉挛致肺通气功能下降，通气/血流比例失调而出现低氧血症，引起肾缺氧导致肾脏1α-羟化酶活性丧失，1,25-(OH)D合成受阻，从而引起骨质疏松。这佐证了《儒门事亲•指风痹痿厥近世差玄说》所言“大抵痿之为病……总因肺受火热叶焦之故，相传于四脏，痿病成矣”。陈少藩等基于COPD患者组织细胞长时间缺氧严重影响肾羟化酶的功能，导致1,25-(OH)D生成减少，故其临床采用温肾补肺疗法对62例COPD并发OP患者进行治疗，结果患者肺通气功能改善，肾脏供氧增加，肾羟化酶功能恢复正常，从而对OP起到治疗作用。可见，只有肺肾协同配合，才能维持COPD患者骨量稳定。

4.2 睾酮

COPD患者下丘脑-垂体-肾上腺轴内分泌功能较健康人存在明显紊乱，而该轴功能紊乱亦是肾阳虚机制之一，提示中医肺肾与下丘脑-垂体-性腺轴存在密切联系。

睾酮是一种由睾丸、卵巢及肾上腺等属中医学“肾”范畴的组织器官分泌的雄激素，通过多种方式参与骨形成和骨保护，维持骨密度和强度。动物实验显示，慢性缺氧会导致大鼠下丘脑-垂体-性腺轴功能异常，使下丘脑、垂体、睾丸的超微结构出现轻微缺氧改变，反馈调节紊乱，但恢复供氧可纠正上述异常。表明缺氧对性腺轴及中医“肾”相关之器官形态、机能有负面影响。黄华等将120例男性COPD患者按病情程度分为轻度组35例、中度组48例、重度组37例，发现血清睾酮水平表现为轻度组＞中度组＞重度组，据此认为COPD患者长期慢性缺氧可致性腺轴功能异常，垂体促性腺激素分泌被抑制，继而引起睾丸细胞萎缩。可见“肺主气司呼吸”对“肾”系统之机能正常发挥和保持血清睾酮水平稳定的重要性。陈兰波等关于血清睾酮水平与老年男性COPD合并OP的临床研究显示，COPD组睾酮水平明显低于非COPD组，且睾酮水平在COPD合并OP患者体内亦明显下降，其程度与COPD病情呈正相关，表明血清睾酮水平对骨量的重要影响。有报道，补肾助阳药物可作用于性腺轴各环节，改善肺功能，增加肾脏供氧，促进睾酮分泌，以达到补肾纳气效果。而由性腺轴分泌产生的睾酮亦可通过肺上受体实现对COPD患者肺功能的调控，印证了“肺肾相生”理论。

4.3 炎症反应

Liang等对就诊时处于临床稳定期COPD患者的骨密度和肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症标志物的关系进行研究，发现合并OP患者的炎症因子水平明显高于骨密度正常或骨量减少的患者。王会娟等临床观察发现，TNF-α在COPD患者血清中的表达水平越高，骨质疏松程度越严重。COPD患者常处于全身慢性炎性反应状态，其中TNF-α与OP密切相关。而COPD所致TNF-α水平升高可直接损伤肾血管-基底膜屏障，使肾小管对钙的吸收减少，排泄增加，钙磷代谢失衡，减弱骨形成，导致骨密度降低。研究进一步发现，OP肾阳虚患者存在明显TNF-α水平异常上升。临床观察显示，给予COPD患者固肾定喘丸可降低肺肾气虚证TNF-α水平，提高第1秒用力呼气容积水平。由此可知，具有补益肺肾作用的中药可降低TNF-α等炎症因子水平，继而保护肾血管-基底膜屏障，从而防止OP发生。

4.4 酸中毒

中医学认为，肺为水之上源而主行水，肾为水脏而主津液。故肺、肾二脏是酸碱失衡的病位所在，两者互为补充、相须为用，对调节机体pH值发挥重要作用。余春林将53例COPD稳定期肺肾阴虚证患者根据症候评分结果分为阴虚轻度组19例、阴虚中度组16例、阴虚重度组18例，在未行治疗（包括吸氧）时对其血气分析及肺功能结果进行记录和分析，以探讨肺肾阴虚证与血气分析指标相关性。结果显示，COPD肺肾阴虚证患者肺功能受损程度与阴虚呈正相关，不同阴虚程度组间二氧化碳分压（PaCO）、碳酸氢根离子（HCO）、二氧化碳结合力（CO-CP）亦有明显差异，且上述血气指标均与阴虚呈正相关。表明中医“肺肾”对人体酸碱代谢影响的重要性。

人体内HCO-浓度主要由肾脏调节，HCO浓度取决于肺脏。生理情况下，肺脏通过改变肺泡通气量控制CO排出量，使血浆HCO-与HCO比值维持稳定，但当PaCO增加超过80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）时，呼吸反而受到抑制，则需肾脏排酸或保碱以维持pH值恒定。Veremiienko等对72例COPD患者呼吸功能进行测定发现，所有患者都存在混合性（呼吸和代谢）酸中毒，且其程度随COPD进展而加深。代谢性酸中毒可促进低转换型肾性骨病发生，抑制成骨细胞功能，增强破骨细胞活动，使骨吸收增加。有报道，益气活血方能通过改善COPD患者血气指标和肺功能，从而防止其并发OP。

5 结语

综上所述，中医肺肾相关证型在COPD合并OP中占据相当数量，而基于中医“肺肾相生”原则的方药对COPD 继发OP 疗效良好，反映中医“肺肾”在COPD合并OP发病机制及治疗中的重大影响和作用。在COPD 并发OP 呈现上升趋势且发病年轻化的当下，中医“未病先防，既病防变”理念显得尤为重要。若肺脏已病，应早期干预，防止传病于肾，避免并发OP；若已传及于肾，则应考虑肺肾同治。