角膜内皮移植术不同时期并发症的成因及处理

东玥言 综述 张弘 审校

哈尔滨医科大学附属第一医院眼科医院，哈尔滨 150001

目前大多数研究认为，人出生后角膜内皮细胞不可再生，极易受到疾病、药物或者内眼手术的影响而造成不可逆的损伤[1]。以往用于治疗角膜内皮失代偿的手术方式有穿透角膜移植术和后板层角膜移植术，但由于缝线相关并发症、排斥反应及术后散光的影响，这些术式逐渐被角膜内皮移植术所替代。Melles团队分别在2004年和2006年提出角膜后弹力层剥除内皮移植术(Descemet stripping endothelial keratoplasty，DSEK)和角膜后弹力层内皮移植术(Descemet membrane endothelial keratoplasty，DMEK)[2-3]。随后Gorovoy[4]采用微型角膜刀代替手工剥离并将这种DSEK术式命名为DSAEK(Descemet-stripping automated endothelial keratoplasty)。角膜内皮移植术具有术后恢复快、视力改善明显、排斥反应发生率低及无缝线相关并发症等诸多优势，其适应证包括Fuchs角膜内皮营养不良、后部多形性角膜营养不良、先天性遗传性角膜内皮营养不良、虹膜角膜内皮综合征、医源性大泡性角膜病变、穿透角膜移植术后角膜内皮失代偿等角膜前部正常而仅累及角膜内皮的病变[5]。尽管内皮移植术在手术技术、植片制备、辅助检查等方面已经有了长足的进步，但依然存在发生并发症的可能，如DMEK和DSAEK植片制备过程中发生的撕裂或穿孔，术中出现的植片翻转、植片展开困难、内皮细胞损失以及术后可能出现的植片脱落、术后高眼压、黄斑囊样水肿、远视偏移及排斥反应等[6]。本文就角膜内皮移植术植片制备、术中及术后不同时期常见并发症的发生率、影响因素及处理方法进行综述。

1 植片制备并发症

1.1 DSEK植片制备并发症

DSEK植片可以通过手工剥离、飞秒激光或微型角膜刀来制备，可发生多种与DSEK植片制备相关的手术并发症。

1.1.1制备平面不光滑 手工剥切制备DSEK植片时可能由于分离不在一个层面而导致制备平面的不光滑，现今已很少使用。Jones等[7]通过使用扫描电子显微镜比较了飞秒激光辅助和角膜刀切割的植片基质表面，结果显示DSAEK植片的切割面更加光滑，而飞秒激光辅助的DSEK植片无论从内皮面还是上皮面制备都存在基质表面不光滑的问题。Abahussin等[8]研究认为，角膜浅基质比深基质胶原排列更紧密，因此与屈光手术相比，深基质的切削平面并不理想。另外，飞秒激光在制备DSEK植片过程中需要压平植片，切削后存在角膜曲率波动，非接触式飞秒激光可能更有优势[9]。

1.1.2植片穿孔 微型角膜刀是目前临床上及眼库常用的DSEK植片制备方式。Katzman等[10]研究发现，穿孔的植片多是存在既往手术史(如屈光手术)以及感染性或非感染性疾病(即创伤或翼状胬肉)后，上皮或基质存在瘢痕。透明角膜供体制备损失率为1.4%～2.0%，而残余瘢痕的供体损失率为4.5%～5.5%。在使用角膜刀制备植片初期，应尽量选择健康、透明的角膜供体，有利于提高成功率。还可以选择眼库提供的预装植片，既降低了器材成本、组织损失，又节约了手术和学习时间。

1.2 DMEK植片制备并发症

1.2.1内皮细胞损失 DMEK植片的制备方法可以分为机械分离、水液分离和气泡分裂，机械分离又可分为传统分离(从小梁网内侧剥离)、非接触式分离(从小梁网外侧剥离，包含小梁网)和使用环钻切割后再进行剥离，其中3种机械分离的内皮细胞损失率分别为1.29%、0.21%和0.31%，水液分离和气泡分离的内皮细胞损失率分别为8.71%和11.0%，可见非接触式分离和先切割再分离的方式对内皮细胞损失更小[11-12]。但无论哪种制备方式都无法避免对植片造成损伤，因此尽量选择内皮细胞密度高于2 200个细胞/mm2的供体，以降低术后原发性移植失败的发生率[13]。

1.2.2植片撕裂 DMEK植片制备的主要并发症为植片撕裂。与传统机械制备造成5.0%～16.7%的植片撕裂损失率相比，非接触式分离、水液分离和气泡分离制备时植片撕裂发生率较低，分别约为2.9%、1.2%和4.3%[11,14]。既往研究发现，糖尿病的供体组织更容易出现制备失败，可能是糖尿病患者后弹力层和基质层间黏连更紧密，也可能是接受移植的糖尿病患者后弹力层不易撕除，术后植片脱离发生率更高[14-15]。但Price等[16]研究表明，糖尿病供体组织在移植术后内皮细胞密度和患者视力差异均无统计学意义，因此制备成功的糖尿病供体组织依然可以使用。气泡分离制备植片时避免2型气泡形成能够提高制备成功率[17]。而对于传统机械制备，由于周边后弹力层比中央后弹力层对基质的黏附力强，建议操作者尽量由多个方向从周边向中央分离，因为仅从一侧拉起时镊子尖端容易造成撕裂[18]。若撕裂发生在周边部位，还可对植片进行适当修剪。

2 术中并发症

2.1 植片展开困难

由于DMEK植片菲薄，植片取材后极易自行成卷，因此术中常出现植片展开困难的问题，尤其在年轻供体中更容易出现。DSAEK则因为有基质层提供了支撑，相对容易展开[19]。

影响植片展开的因素包括：(1)供体年龄 年轻的供体植片需要更长的展开时间。这是因为供体越年轻，后弹力层前表面弹性蛋白越致密，使前表面弹性更大，更容易带动内皮层发生卷曲。所以尽管年轻供体植片内皮质量更好，但反复展开的过程可能造成更大损伤[20]；(2)保存温度及时间 Heinzelmann等[21]研究发现，新鲜植片和低温保存1 d、2 d的植片展开失败发生率分别为1.5%、1.9%和2.8%，因此应尽可能缩短低温保存时间；(3)冲洗时间 若使用葡聚糖培养基减轻植片水肿也会出现展开困难，所以植入前应使用平衡盐溶液充分浸泡冲洗[21]；(4)折叠方式 Parekh等[22]在比较内皮内折和内皮外折2种植入方式时发现，内皮向内植入时植片有自发展开的趋势，更容易操作，也避免了植片与推注器管壁的损伤；(5)前房深度 亚洲人普遍前房较浅，前房内可操作空间较窄，使用手术器械展开内皮不便，尤其是既往患有青光眼、虹膜角膜内皮综合征的患者[23]。

植片展开困难的预防及处理方法：DMEK通常采用55岁以上的供体降低植片展开的难度。如果植入植片呈双卷，可以使用标准化非接触式展开，即从植片中央注入平衡盐溶液或气泡展开植片；如果植片呈单卷，则可以使用Dirisamer技术(固定一侧使用灌注进行地毯式推开)、Dapena技术(在已展开的位置注气轻压角膜表面推赶气泡)、Cannula法(在已展开的部位使用灌注反向注入平衡盐溶液)或Tap法(轻敲卷起部位上方的角膜表面)进行处理[24]。

2.2 植片倒置

2种术式都存在植片倒置的风险，但更多发生于DMEK中，因为DMEK植片更容易因为自发卷起而导致植片倒置，造成术后植片脱落和原发性移植失败。“S”、“F”标记植片和术中光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)能够帮助医生判别植片方向。

植片倒置的处理方法：如在术中发现植片倒置可以通过注入气体或平衡盐溶液调整植片方向，但动作应轻柔以免损伤内皮；如在术后发现植片倒置，应尽快手术将离体或倒置的植片取出进行二次手术，因为内皮侧与基质不能良好愈合，会增加植片脱落和术后原发性移植失败的风险。

2.3 内皮细胞损失

尽管DMEK选择55岁以上供体展开及制备植片相对容易，但也无法避免内皮细胞的损失。DSAEK可以用于玻璃体切割术后、青光眼术后(小梁切除术或是引流阀植入术)以及浅前房或前房型人工晶状体植入后，但由于受到患眼的基础状态影响，手术难度的增加也会加大操作中对内皮细胞的损伤[25]。Hsu等[26]观察复杂病例使用DSAEK手术后发现，只有27.6%的患者视力≥0.5，内皮细胞损伤也更多。

避免内皮细胞损失的方法：(1)相比镊子植入，使用玻璃注射器、改良的Jones管或人工晶状体植入器能减少术中内皮细胞植入的损伤；(2)对复杂病例要根据实际情况及时调整，如对于青光眼引流阀植入后的患者，应注意引流管的位置，避免影响供体植入或损伤内皮[27]；(3)术中较深的前房有利于避免手术操作进一步损伤内皮，一些研究者甚至建议使用人工晶状体替换透明晶状体来获得更深的前房深度[23]，但这样无疑会损伤年轻患者的自身调节能力，需谨慎选择。

2.4 其他术中并发症

其他术中并发症包括植片脱出、植片落入后房或玻璃体腔等，发生率较低。对于有植片落入后房或玻璃体腔潜在可能的患者，如玻璃体切割术后，可以考虑术中应用睫状体平坦部灌注加强晶状体和虹膜的屏障作用[28]。研究证明，在既往行玻璃体切割术的眼行角膜内皮移植术，术中使用灌注有助于避免潜在并发症，如术后低眼压、植片脱落和气泡进入后房等的发生[29]。

3 术后并发症

3.1 植片脱落

植片脱落是角膜内皮移植术后常见的并发症，其中DMEK术后植片脱落的发生率为6%～81%，DSEK术后植片脱落的发生率为2%～27%[30]。增加植片脱落风险的因素包括：复杂的眼前节结构，如既往虹膜角膜内皮综合征或内眼手术后；植片低温储存；环钻偏心引起植片厚度不均或边缘损伤；手术操作引起的暂时或永久内皮细胞功能下降；层间积液、积气；植床后弹力层撕除范围过小；术后低眼压等[27,31]。这些因素都能增加术后植片脱落的发生，影响患者预后。

预防术后植片脱落的方法：(1)使用惰性气体 研究发现术中使用体积分数20% SF6较使用10% SF6和清洁空气进行植片固定，术后脱离和再注气的发生率更低[32]，因为SF6的代谢速率慢，术后更稳定。但气体留存时间长或气体量大时，应注意避免虹膜后粘连[33]。(2)使用Terry刮刀 通过刮刀将患者暴露的角膜后基质周边部变粗糙，提高植片的附着力。但这种方式尚缺少大样本前瞻性临床研究，应谨慎选择，避免基质过度粗糙引起层间混浊，导致视力下降[34-35]。(3)强调仰卧制动的重要性 Tourtas等[36]研究发现，直立时角膜下部的移植物脱离发生率较高，可能与此部位气泡接触较少有关。但气体过多和/或停留时间过长又会增加瞳孔阻滞性高眼压的风险。术中可以保持前房完全空气填充10 min，之后用平衡盐溶液替换部分气体，留出至少约6 mm的气泡。术中、术后可以使用OCT辅助检查贴合情况。(4)手术操作 术中避免植片翻转、前房黏弹剂残留、上皮细胞植入等均能有效降低植片脱落的发生率[35,37]。通常医生选择随访1～2周观察脱落的植片是否重新附着，再选择注气。为防止后弹力层的纤维化和收缩，观察时间不应超过术后6～8周，植片长期脱离、水肿可能造成角膜瘢痕[38]。

3.2 术后高眼压

术后高眼压亦是角膜内皮移植术后常见的并发症。据报道，DSAEK术后高眼压的发生率为15%～35%[39]，DMEK术后高眼压发生率为0%～11.1%[40]。患眼既往存在青光眼、虹膜角膜内皮综合征、内眼手术等因素引起的房角粘连或在内皮移植术中引起虹膜缺血，均有可能造成角膜内皮移植术后高眼压[41-42]。

术后高眼压的预防及处理方法：(1)术后早期高眼压多是由于前房注气后引起瞳孔阻滞，气体填充过量或是残存的黏弹剂阻塞房角所致。术后存在瞳孔阻滞性高眼压而无禁忌证的患者可以使用扩瞳药，如局部点用抗青光眼药物和口服乙酰唑胺治疗，如果眼压仍不能下降或进一步升高，还应考虑放出适量气体。对于可疑青光眼的患者，术中应充分吸净残留的黏弹剂，避免阻塞房水流出，及时用气-液置换以彻底将气泡从虹膜后置换到前房，还可考虑下方虹膜根部切除等，并在术后持续监测眼压[43]。既往行小梁切除术的患者，应检查虹膜是否堵塞巩膜滤过口。(2)术后晚期高眼压包括房角粘连和激素性高眼压。房角粘连应根据粘连的范围、程度考虑使用药物或手术治疗。对于糖皮质激素引起的高眼压患者，医生应依据患者情况调整用药，多数医生在内皮移植术后短期内使用糖皮质激素，并在术后1～3个月减量或改用低浓度糖皮质激素[39]。

3.3 黄斑囊样水肿

Dapena等[44]研究发现，DMEK术后黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)的发生率约为0.7%(1/135)。Kitazawa等[45]研究发现DSAEK术后CME的发生率更高，约为5.3%(18/334)；研究还指出大部分患者使用无创的频域OCT进行筛查，若用荧光素眼底血管造影测得的发生率可能更高。Inoda等[46]研究发现，亚洲人DMEK术后CME的发生率较高，约为15.6%(12/77)。影响DMEK术后CME的因素包括：(1)手术造成虹膜损伤可能是DMEK后CME发生的潜在风险和加重因素[46]；(2)患眼既往存在原发性闭角型青光眼或短眼轴[47]；(3)行DMEK联合白内障手术的患眼术后CME的发生率高于单纯行内皮移植术者[48]。对于术后6个月内视力恢复不理想的患者，应考虑是否存在CME。

术后CME的预防及处理方法：可以选择白内障术后CME的常规药物，如局部使用糖皮质激素或非甾体类抗炎药进行治疗，大部分患者在用药后1个月明显改善，3个月完全康复。若在术后1周强化局部糖皮质激素的使用，可能可以预防术后CME的发生。

3.4 远视偏移

角膜内皮移植术后远视偏移的原因主要包括：(1)植片较厚 Dickman等[49]研究发现，供体组织越厚，术后远视偏移越大，因此DSAEK比DMEK远视偏移更明显。其次微型角膜刀切削植片中心较薄，周边较厚，导致角膜后表面的曲率半径减小，角膜有效屈光力降低[50]。Scheimpflug眼前节分析可以证明DMEK比DSAEK和穿透角膜移植产生更低的角膜像差[51]。(2)植片水肿 之前的研究表明，DSAEK术后的视力和角膜后表面远视偏移可能会慢慢恢复，与DMEK之间的高阶相差和视敏度差异会随时间的延长逐渐变小[52]。Romano等[53]研究DSAEK植片发现，其平均切削厚度为83 μm，术后3个月的平均厚度降至70 μm，术后6个月基本稳定。因此建议DSAEK患者至少在术后6个月内监测植片厚度及高阶相差的变化。

术后远视偏移的预防及处理方法：尽量制备较薄的角膜植片。有研究表明当DSAEK角膜植片厚度<100 μm(Ultrathin-DSAEK)时，患眼术后视觉质量与DMEK术后相近[54]，还有研究提出更薄的Nanothin-DSAEK的概念[55]。常规的角膜刀制备通常造成0.7～1.5 D的远视偏移[50]。因此在联合白内障手术计算人工晶状体屈光力时，应考虑预留部分近视度数，以降低远视偏移。

3.5 术后排斥反应

与过去的穿透角膜移植术相比，角膜内皮移植术后排斥反应发生率显著降低。在术后常规使用糖皮质激素后，穿透角膜移植术、DSAEK和DMEK术后排斥反应发生率分别为14.1%、5.0%和1.7%[56]。大多数排斥反应早期无症状，需要通过裂隙灯显微镜检查发现，因此及时随访复查非常必要。

术后排斥反应的预防及处理方法：普遍认为，若进行良好的术后随访，及时使用糖皮质激素药物，排斥反应的发生风险极低。一项研究显示，在DMEK患者术后第1个月内局部使用质量分数1%醋酸泼尼松龙每天4次，之后分别使用1%醋酸泼尼松龙、质量分数0.5%氯替泼诺或质量分数0.1%氟美龙治疗6个月，1年后排斥反应累计发生率分别为0%、0%和1.4%[57]。后续研究发现，在随后的12个月内，继续每天使用低浓度糖皮质激素的患者几乎无排斥反应发生，而停止使用糖皮质激素的患者排斥反应累计发生率为6%[58]。这表明DMEK术后1个月可以依据患者情况降低糖皮质激素的使用浓度，但应至少持续使用1年。

4 小结

角膜内皮移植术作为近年来治疗角膜内皮失代偿的主流术式，以其良好的术后视觉效果为患者提供较满意的生活质量。角膜内皮移植术在不同阶段也存在发生各类并发症的可能，了解不同并发症的发生原因，及时依靠辅助检查给予针对性治疗，才能为患者提供更好的治疗和预后。

利益冲突所有作者均声明不存在任何利益冲突