血清Metrnl、RANTES水平与2型糖尿病患者并发冠心病的关系

魏巍，张皓，张旭，李婉娇，宋禹青，罗莎

1 黑龙江省红十字（森工总）医院内分泌代谢科，哈尔滨 150040；2 黑龙江省红十字（森工总）医院普外科

心血管疾病是2 型糖尿病（T2DM）患者致残和致死的主要病因。冠心病（CHD）是冠状动脉（冠脉）病变导致心肌缺血缺氧，是T2DM 患者最常见的心血管疾病。CHD 包括心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭和猝死［1-2］。糖脂代谢紊乱、炎症、血管内皮细胞（VEC）功能障碍等导致的动脉粥样硬化（AS）是CHD发生发展重要的病理生理机制［3］。流星蛋白样胶质细胞分化调节剂（Metrnl）是一种新型脂肪因子，在脂代谢、胰岛素抵抗和炎症反应中发挥重要调控作用［4］。受激活调节正常T 细胞表达和分泌因子（RANTES）是一种C-C趋化因子，参与炎症和免疫调节［5］。目前，血清Metrnl、RANTES 水平与T2DM 患者并发CHD 的关系尚不清楚。本研究对此进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年12月本院收治的240例T2DM患者为T2DM组，均行冠脉造影检查。其中男139例，女101例；年龄35～80（62.76 ±5.36）岁。纳入标准：①T2DM 符合《中国2型糖尿病防治指南》［6］诊断标准；②年龄18～80 岁；③患者及家属知情并签署同意书。排除标准：①既往CHD 病史；②合并高血压；③合并急慢性感染；④合并神经、造血、免疫系统损害；⑤合并肝肾功能不全；⑥临床资料不全；⑦近3个月内使用糖皮质激素、免疫抑制剂；⑧恶性肿瘤；⑨合并脑卒中；⑩对造影剂过敏。另选取同期64例体检健康志愿者为对照组，其中男34 例，女30 例；年龄27～78（61.25 ± 6.11）岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、BMI、T2DM 病程、吸烟、血压等、血脂［总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血肌酐、血尿酸、血尿素氮。

1.3 血清Metrnl、RANTES检测 收集入院次日晨起和对照组体检时空腹静脉血5 mL，3 500 r/min 离心15 min（离心半径10 cm）分离血清，采用酶联免疫吸附法（武汉益普生物科技有限公司）检测血清Metrnl、RANTES。

1.4 冠脉造影检查 T2DM 患者入院后采用飞利浦Brilliance 64 排CT 参考《心脏冠状动脉CT 血管成像技术规范化应用中国指南》［7］行冠脉造影检查，并参考《临床冠心病诊断与治疗指南》［8］将冠脉造影检查显示冠脉主干或主要分支管腔狭窄≥50%定义为CHD。根据是否合并CHD 将T2DM 患者分为CHD组129例、无CHD组111例。

1.5 冠脉病变程度评价 冠脉造影检查后采用Gensini 评分评估T2DM 患者冠脉病变程度，分为狭窄程度（分值1～32 分）和病变部位系数（5.0～0.5）两部分，总分值为所有病变部位的部位系数×狭窄程度得分之和。分值越高，冠脉病变越严重［9］。

1.6 统计学方法 采用SPSS28.0 统计软件。正态分布的计量资料用表示，比较采用t检验；偏态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，比较采用U检验。计数资料比较采用χ2检验。Spearman相关分析T2DM患者血清Metrnl、RANTES水平与Gensini评分的相关性；多因素Logistic 回归分析T2DM 患者并发CHD 的影响因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析血清Metrnl、RANTES 水平对T2DM 患者并发CHD的预测价值，曲线下面积比较采用Hanley&McNeil检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM 组与对照组血清Metrnl、RANTES 水平比较 T2DM 组血清Metrnl、RANTES 水平分别为（131.43 ± 10.53）、（2 571.74 ± 640.31）pg/mL，对照组血清Metrnl、RANTES 水平分别为（173.79 ±10.37）、（335.77 ± 23.08）pg/mL。T2DM 组血清Metrnl 水平低于对照组，血清RANTES 水平高于对照组（P均＜0.05）。

2.2 T2DM患者血清Metrnl、RANTES水平与Gensini评分的相关性 T2DM 患者血清Metrnl 水平与Gensini 评分呈负相关，RANTES 水平与Gensini 评分呈正相关（rs分别为-0.657、0.683，P均＜0.05）。

2.3 血清Metrnl、RANTES 水平对T2DM 患者并发CHD 的影响单因素分析显示，CHD 组BMI、吸烟比例、LDL-C、FBG、HbA1c、RANTES 水平和Gensini评分高于无CHD 组，T2DM 病程长于无CHD 组，HDL-C、Metrnl 水平低于无CHD 组（P均＜0.05），两组其他资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 T2DM患者并发CHD影响因素的单因素分析

以BMI、T2DM 病程、吸烟（赋值：有为“1”，无为“0”）、HDL-C、LDL-C、FBG、HbA1c、Metrnl、RANTES为自变量，是否并发CHD（赋值：是为“1”，否为“0”）为因变量，建立多因素Logistic 回归模型。结果显示，BMI增加、T2DM 病程长及LDL-C升高、HbA1c升高、RANTES 水平升高是T2DM 患者并发CHD 的独立危险因素，Metrnl 水平升高为独立保护因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 T2DM患者并发CHD影响因素的多因素Logistic回归分析

2.5 血清Metrnl、RANTES 水平对T2DM 患者并发CHD的预测价值 ROC曲线分析显示，血清Metrnl、

3 讨论

糖尿病是全球公共卫生问题，近年来我国糖尿病患病率呈持续上升趋势，目前我国糖尿病总体患病率高达11.9%，患病人数约1.164 亿，社会负担严RANTES 水平联合预测T2DM 患者并发CHD 的曲线下面积大于二者单独预测（Z分别为4.949、5.742，P均＜0.05）。见表3。重［10］。T2DM 是CHD 的等危症，相比非T2DM 患者，T2DM 患者罹患CHD 风险增加2～4 倍，是导致T2DM 患者残疾和死亡的主要原因［7］。早期评估冠脉病变程度和预测CHD发生对改善T2DM患者预后意义重大。AS是T2DM 患者并发CHD 的根本原因，是多种因素共同作用的结果，不仅与T2DM 患者血糖水平、病程有关，还与其他因素有密切关系。本研究结果也显示，除HbA1c、T2DM 病程能独立影响CHD 发生外，BMI、LDL-C 也与CHD 发生关系密切，考虑与BMI 增加、LDL-C 升高反映肥胖和脂代谢紊乱有关。临床研究也显示，单独针对T2DM 患者血糖水平进行干预并不能显著降低其CHD 风险，而针对多种因素的干预能显著降低CHD风险［11-12］。

表3 血清Metrnl、RANTES对T2DM患者并发CHD的预测价值

胰岛素抵抗（IR）或分泌不足不仅是T2DM 发生的重要原因，同时也是一种慢性非特异性炎症反应。炎症反应能通过介导细胞内炎症信号传导机制抑制胰岛素信号传导，导致IR［13］。IR 过程中的炎症不仅直接参与VEC 损伤，同时T2DM 高血糖状态下晚期糖基化终末产物形成也能刺激VEC 释放促炎细胞因子，促进AS 发生发展［14］。Metrnl 主要在皮下白色脂肪组织、人体屏障组织、骨骼肌等表达的一种脂肪因子，在白色脂肪褐变、神经发育、胰岛素敏感性和炎症中发挥重要作用［4］。动物实验结果显示，高脂饮食诱导的小鼠模型中，敲除Metrnl 基因能加速IR，而Metrnl 过表达能通过调节胰岛淋巴细胞浸润和免疫细胞反应改善胰岛细胞功能，提示Metrnl与IR密切相关［15］。Metrnl高表达能通过过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）、AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）介导的核因子-κB 等信号通路，抑制促炎因子表达，保护VEC功能，说明Metrnl还是一种有效的抗炎细胞因子［16］。临床研究也发现，T2DM 患者和CHD 患者血清Metrnl 水平明显降低，并与糖脂代谢紊乱和炎症因子升高有关［17］。本研究结果显示，T2DM组血清Metrnl水平明显降低，这与既往研究［17］一致。结果还显示，T2DM 患者血清Metrnl 水平与Gensini 评分呈负相关，是T2DM 合并CHD 的独立保护因素，说明血清Metrnl 水平降低与T2DM 患者冠脉病变、CHD 发生密切相关。分析与Metrnl 能通过激活PPARδ、AMPK 信号通路，改善葡萄糖代谢和抑制炎症反应，进而抑制AS进展有关［18］。

趋化因子是一类具有诱导附近反应细胞定向趋化能力的小细胞因子，RANTES 是炎症过程中血小板、成纤维细胞、上皮细胞、T细胞等分泌的一种C-C亚族趋化因子，也被称为C-C 基序趋化因子配体5，能通过调节T 细胞表达和分泌的细胞因子，参与细胞免疫和炎症［5］。实验发现，敲除小鼠RANTES 及其受体能促进能量消耗，改善高脂饮食诱导的IR，提示RANTES 及其受体信号能抑制能量消耗，加速肥胖发展和IR［19］。另有研究显示，脂多糖诱导的急性肺损伤中，RANTES 能通过c-Jun 氨基末端激酶、核因子-κB 通路参与细胞炎症损伤，抑制RANTES表达能抑制促炎细胞因子表达，说明RANTES 还是一种炎症源性趋化因子［20］。本研究结果显示，T2DM 组血清RANTES 水平明显升高，考虑与T2DM患者IR 是一种慢性炎症反应，能诱导多种细胞分泌RANTES 有关。结果还显示，T2DM 患者血清RANTES 水平Gensini 评分呈正相关，是T2DM 合并CHD的独立危险因素。说明血清RANTES 水平升高与T2DM 患者冠脉病变和CHD 发生密切相关。分析与RANTES 作为一种炎症源性趋化因子，能诱导炎症损伤VEC 有关。白细胞从血管内迁移至炎症损伤部位是VEC 功能障碍和AS 的重要原因［21］。研究表明，VEC 能通过网格蛋白和动力蛋白依赖性内吞作用迅速内化RANTES，诱导白细胞至炎症部位［22］。同时单核细胞在炎症信号引导下进入内膜转化为巨噬细胞，吞噬胆固醇转化为泡沫细胞也是AS发生的一个重要机制，RANTES 作为一种趋化因子，能募集大量单核细胞从受损内皮进入内膜转化为巨噬细胞，促进AS发生［23］。

本研究ROC 曲线分析显示，血清Metrnl、RANTES 水平联合预测T2DM 患者并发CHD 的曲线下面积大于二者单独预测，说明血清Metrnl、RANTES 水平联合检测对T2DM 患者并发CHD 有一定预测价值。

综上所述，T2DM 患者血清Metrnl、RANTES 水平变化与冠脉病变程度和并发CHD 密切相关，可作为T2DM患者并发CHD的预测指标。但本研究为单中心研究，还需多中心研究验证，并进一步分析Metrnl、RANTES参与CHD的机制。