川芎嗪治疗缺血再灌注相关疾病的机制研究进展*

刘泽然 综述，段鹏鹏，李直苹，金明灿 审校

(重庆市江津区中医院，重庆 400021)

川芎为伞形科藁木属植物，最早被记载于《神龙本草经》之中，味辛，性温，归肝、胆、心包经，具有行气止痛的功效[1]。川芎嗪即四甲基吡嗪(TMP)，是川芎的主要化学成分之一。既往研究证实，川芎嗪具有抗血栓、保护血管内皮、抗氧化应激和抗缺血再灌注损伤等多种药理作用，临床上被广泛应用于治疗心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肝肾功能损伤[2-4]。缺血再灌注损伤是一类临床上常见的组织器官损伤，多发生在溶栓治疗、外科手术、器官移植和创伤性休克治疗过程中。缺血再灌注损伤导致的心脑血管功能障碍和肝肾功能损伤是影响这类疾病治疗效果的重要因素[5-6]。近年来的研究发现，川芎嗪具有广泛的抗组织、器官缺血再灌注损伤的作用[7]。本文将近年来川芎嗪治疗缺血再灌注损伤的相关基础和临床研究进行综述，总结和归纳川芎嗪治疗缺血再灌注损伤的相关机制，为临床上川芎嗪的相关治疗提供理论依据。

1 抗脑缺血再灌注损伤

脑缺血再灌注损伤是闭塞脑血管再通后，不可避免的一类继发性损伤。脑缺血再灌注损伤病理生理过程复杂，研究表明，其与兴奋性氨基酸毒性、脑细胞水肿、炎性细胞浸润和能量代谢障碍有关[8]。川芎嗪作为从川芎中提取的生物碱类有效成分，具有明显的改善微循环、保护神经元的作用，已广泛应用于脑缺血再灌注损伤的治疗[9]。

研究指出，脑缺血再灌注损伤的发生伴随着谷氨酸的释放和钙离子的内流，细胞内钙超载和离子平衡紊乱最终导致脑细胞水肿和损伤[10]。FU等[11]发现，TMP治疗可以在增强谷氨酸摄取的同时抑制其合成与分泌，进而抑制钙离子内流，预防钙超载对大脑神经元的损伤。TMP还可以通过降低海人藻酸受体的数量，阻断细胞外钙离子内流，在维持线粒体膜电位的同时减少氧自由基的形成，从而减轻海马神经元的损伤[12]。临床上脑缺血再灌注过程中伴随的脑组织水肿常导致患者神经功能缺失，严重影响患者预后。血-脑屏障功能减弱，脑血管通透性增加是导致脑水肿的主要原因[13]。有研究指出，采用TMP治疗大鼠脑缺血再灌注损伤后，大鼠脑血管通透性和脑组织含水量显著降低，TMP可以通过上调脑组织中的紧密连接蛋白-5的表达，加强血管内皮细胞间的紧密连接，恢复和维持血-脑屏障的完整性，从而减轻脑水肿，缓解脑缺血再灌注损伤[14]。线粒体作为细胞内最重要的产能场所，对于维持细胞稳态具有重要意义。脑组织缺氧导致的线粒体功能障碍是继发性神经元坏死和脑缺血再灌注损伤的重要诱因，更是启动脑细胞凋亡的关键因素[15]。PUNDIK等[16]研究证实，TMP可有效作用于钙离子通道，通过增加神经元内钙离子外流，缓解细胞内钙离子超载，从而缓解细胞能量代谢障碍。另一项研究发现，TMP治疗后，大鼠脑缺血再灌注模型中脑组织的Na+-K+-腺苷三磷酸(ATP)酶活性相较于未治疗组大鼠明显提高，ATP合成量增加，能量代谢障碍减轻，神经元细胞凋亡减少[17]。

目前，川芎嗪已广泛应用于包括腔隙性脑梗死、急性缺血性脑卒中和创伤性脑损伤等脑缺血相关性疾病的治疗。大量临床研究均证实，川芎嗪对于改善此类患者脑缺氧状态，改善其血液流变学指标具有一定作用。川芎嗪与天麻素、丹参等多种传统中药配伍组方，对于此类伴随脑缺血再灌注损伤的脑血管疾病均有良好疗效且安全可靠，值得临床推广应用。

2 抗心肌缺血再灌注损伤

心肌梗死是世界范围内死亡率和致残率最高的危急重症之一。临床上，急性心肌梗死发生后通过溶栓治疗或经皮冠状动脉介入治疗可以及时、有效地降低心肌梗死的发生率，并减少局限梗死灶的面积。但冠状动脉血流的突然恢复可能导致包括心肌收缩力受损、室性心律不齐、微血管功能障碍在内的众多不良事件[18]。川芎嗪因具有活血行气的独特功效，目前已广泛应用于心肌缺血再灌注损伤的治疗[19]。

最新的研究表明。缺血再灌注的发生机制主要包含氧自由基的释放、钙超载、血管内皮损伤，其中缺血再灌注损伤后氧自由基的大量释放与堆积对于缺血再灌注损伤的发生至关重要[20]。WANG等[21]纳入了97例经皮冠状动脉介入术后患者，并分为川芎嗪治疗组和对照组，观察两组患者的心肌酶、细胞因子和抗氧化指标的变化情况。研究结果表明，川芎嗪治疗后患者血清中超氧化物歧化酶和一氧化氮表达水平升高，丙二醛的表达水平降低，血栓形成减少，最终避免心肌损伤。有研究发现，川芎嗪可以提高缺血再灌注大鼠心肌一氧化氮合酶的活性及一氧化氮的表达水平，从而增加了心肌细胞的抗氧化损伤能力，维持心肌细胞膜结构稳定，挽救因损伤而濒临坏死的心肌细胞，明显改善心肌缺血再灌注大鼠的预后[22]。心肌细胞凋亡是心肌缺血再灌注损伤诱导的心功能不全的重要因素之一，抑制心肌细胞凋亡是减轻心肌细胞缺血再灌注损伤的关键。一项研究发现，相较于对照组，川芎嗪治疗组心肌组织内促凋亡基因半胱胺酸蛋白酶3(Caspase-3)、Bax的表达降低，抑制凋亡基因B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)的表达量上升。研究者采用TUNEL染色法观察川芎嗪对心肌细胞凋亡的影响，结果表明川芎嗪治疗组大鼠心肌细胞凋亡指数显著降低，川芎嗪可抑制心肌细胞的凋亡[23]。另一项研究发现，川芎嗪能显著提高心肌缺血再灌注大鼠血清总超氧化物歧化酶的活性，减少心肌内丙二醛的含量，增加心肌细胞Bcl-2蛋白，减少Bax蛋白表达，缩小心肌梗死灶范围，从而缓解大鼠心肌缺血再灌注损伤[24]。

结合多中心、多项临床研究报道及临床治疗经验，作者认为川芎嗪在治疗冠心病、心绞痛和心力衰竭等方面有确切疗效，特别在缓解心绞痛症状、改善心功能，改善微循环方面有明显优势，有助于改善患者预后，值得临床进一步推广应用。

3 抗肝缺血再灌注损伤

肝缺血再灌注损伤是包括肝切除和肝移植等在内的众多临床肝脏手术过程中不可避免的一类损伤，该过程引起的肝脏内氧自由基的过量释放，能量代谢紊乱，钙超载等改变，严重影响患者术后肝功能的恢复和远期预后[25]。近年来，国内外研究表明，川芎嗪可通过多种途径减轻肝缺血再灌注损伤[26]。

肝缺血再灌注损伤主要分为急性期和亚急性期2个阶段。急性期和慢性期均伴随有Kupffer细胞的激活和氧自由基、炎症因子的释放。一项肝移植相关的基础研究发现，川芎嗪对肝移植大鼠进行预处理后，相较于对照组，实验组大鼠肝窦扩张和汇管区的炎症细胞浸润明显降低，Kupffer细胞的激活被抑制，从而减少了TNF-α和IL-1的产生和释放，减轻了肝脏炎性反应[27-28]。氧自由基的形成是肝缺血再灌注损伤后引起肝细胞损伤的主要诱因之一。一项研究证实，川芎嗪预处理后，相较于未处理组大鼠，肝缺血再灌注损伤大鼠肝脏内氧自由基的释放明显减少，氧化应激明显减轻，肝缺血再灌注损伤得到显著缓解[29]。线粒体是细胞能量代谢的中心场所，对缺血、缺氧非常敏感，在肝缺血再灌注损伤发生后，线粒体膜通透性改变，氧化磷酸化发生障碍，导致肝细胞坏死，进一步加重肝缺血再灌注损伤。另一项研究发现，相对于对照组，川芎嗪预处理组大鼠不同时间点的肝细胞ATP含量均更高，并且相较于对照组ATP的含量更快地恢复至正常水平，提示川芎嗪预处理可以改善肝缺血再灌注损伤发生后肝细胞能量代谢状态，对于保护肝细胞线粒体功能，维持细胞呼吸活性具有重要意义[30]。

目前，川芎嗪对于肝缺血再灌注损伤相关疾病的临床研究较少，仍以基础研究为主。川芎嗪在肝缺血再灌注损伤相关疾病治疗中的可靠性和有效性，以及具体的作用机制仍有待进一步研究。

4 抗肾缺血再灌注损伤

肾缺血再灌注损伤是包括肾移植、低血容量休克等疾病诱发的急性肾功能衰竭的主要病理生理基础之一，其发病率逐年增加，关于肾缺血再灌注损伤的发病机制和防治手段也是目前国内外学者研究的热点。近年来，大量的研究发现，川芎嗪的扩张血管和改善微循环等作用可有效地拮抗肾缺血再灌注损伤，保护肾功能。

内皮素-1是一类作用于血管壁，导致血管收缩的肽类物质。有研究发现，肾缺血再灌注损伤发生后，肾脏受到缺血刺激，细胞分泌大量内皮素-1，引发肾脏的血流动力学改变，肾脏缺血进一步加重。一项临床研究指出，川芎嗪治疗可以降低患者血浆中内皮素-1的表达水平，治疗后患者血肌酐和尿素氮水平相较于治疗前明显降低，患者临床症状得到缓解，肾脏功能得到改善[31]。另一项研究发现，川芎嗪干预后，肾缺血再灌注损伤模型大鼠血清中血管内皮生长因子的表达明显低于对照组，提示川芎嗪可以抑制血管内皮生长因子的表达，从而维持肾脏正常结构，保护肾功能[32]。一项研究发现，肾缺血再灌注损伤大鼠在接受川芎嗪治疗后，相对于治疗前，大鼠肾小管上皮细胞中CRP78、Caspase-3和Caspase-12蛋白表达显著降低，川芎嗪治疗后大鼠肾功能部分恢复，肾小管结构清晰，上皮细胞水肿明显降低，提示川芎嗪可能通过下调肾脏CRP78、Caspase-3和Caspase-12蛋白表达，从而减轻肾脏细胞内质网应激，缓解肾缺血再灌注损伤[33]。另一项研究通过免疫组织化学染色法检测了川芎嗪治疗前后肾缺血再灌注损伤大鼠肾脏Bcl和Bax蛋白表达和肾脏细胞凋亡的变化情况。结果表明，川芎嗪可以通过上调肾脏组织Bcl-2表达的同时下调Bax蛋白的表达从而抑制细胞凋亡，缓解肾缺血再灌注损伤[34]。

川芎嗪对肾缺血再灌注损伤具有保护作用，其机制可能与改善氧化应激和抑制血管活性肽释放有关。进一步深入研究川芎嗪在治疗肾缺血再灌注损伤中的具体作用机制，将为川芎嗪的临床应用提供重要依据。

5 小 结

缺血再灌注损伤是多器官、多领域的研究热点与难点之一，探究缺血再灌注损伤发生的潜在机制、治疗方法和治疗靶点，对于缓解缺血再灌注损伤及其相关并发症，提高患者生存率和生存质量具有重要意义。川芎嗪具有清除氧自由基、降低细胞钙超载、抑制炎性反应、减少细胞凋亡、维持细胞能量代谢等药理作用。川芎嗪临床应用安全性好，无累积性毒性反应，价格相对低廉，在缺血再灌注损伤的防治作用中具有良好的应用前景，对其进一步深入研究，将为川芎嗪用于缺血再灌注相关疾病的防治提供重要依据。