安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌21 例临床分析

朱 娅，汪 洋（通信作者）

（1 南京医科大学第二临床医学院 江苏 南京 210000）

（2 南京医科大学第二附属医院肿瘤科 江苏 南京 210000）

肺癌是全球高发的肿瘤之一[1]，我国2022 年肺癌新发病例达870 982 例，死亡达766 898 例，严重危害了人类健康[2]。非小细胞肺癌（non-small-cell-lung-cancer,NSCLC）占肺癌总人数80%～85%，近年来，随着基因二代测序技术的发展及肿瘤相关免疫机制的研究，使中晚期NSCLC 的生存得到了显著改善[3-4]。肿瘤微环境（Tumor Microenviroment, TME）是近年来临床的研究热点，其中肿瘤血管起到了关键的作用，恶性肿瘤内的血管结构紊乱使H+无法及时有效清除，导致了乏氧、糖酵解等异常微环境，加速了肿瘤的生物合成[5]。同时，缺氧诱导因子的增加加剧了这种异常微环境的形成[6]。抗血管治疗通过抑制肿瘤血管重构及新生血管形成，改变了肿瘤微环境从而抗肿瘤增殖。安罗替尼是一种口服的多靶点小分子酪氨酸酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibior,TKI）[7]。ALTER0302[8]和ALTER0303[9]探讨了安罗替尼在进展期的NSCLC 中的应用效果，证实安罗替尼在NSCLC三线治疗中可改善患者预后。抗血管的联合治疗方案在多种肿瘤中均获得了良好的疗效。IMpower150 研究比较了免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor,ICIs）阿特珠单抗联合化疗加或不加贝伐单抗对于4 期非鳞NSCLC 的疗效，结果显示联合方案显著改善了患者的OS[10]。肝癌中，继多靶点TKI 仑伐替尼在肝癌中的疗效确定后，Keynote524 研究进一步探索了仑伐替尼联合ICIs 在晚期肝癌中的疗效，达到了mOS 22 个月，PFS 9.3 个月的良好治疗结果。而IMbrave150 研究，“T+A”方案，即阿特珠单抗联合贝伐单抗对于未经系统治疗的晚期肝细胞癌的疗效同样优于索拉菲尼单药[11]。目前，安罗替尼的联合治疗方案相关研究尚未获批。本文旨在探讨安罗替尼在NSCLC 治疗中的应用效果。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年6 月—2022 年6 月南京医科大学第二附属医院收治的21 例晚期NSCLC 患者，所有患者均使用安罗替尼或安罗替尼联合方案治疗。所有患者的美国东部肿瘤协作组评分（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）为0 ～2 分。所有入组患者的知情同意并签字。

纳入标准：①病理诊断为NSCLC；②分期为IIIB ～IVB 期，无法手术根治；③安罗替尼单药使用或联合其他药物使用，如靶向药物、ICIs（PD-1 单抗或PD-L1 单抗）或化疗药物。

1.2 方法

给予安罗替尼口服用药物：8 ～12 mg/d，服用1 ～14 d，停7 d，21 d 为1 周期。患者持续使用含有安罗替尼的方案直至肿瘤进展或死亡。

1.3 观察指标

①一般资料：性别、年龄、病理组织学、TNM 分期、远处转移部位、高血压病史、驱动基因突变。②治疗信息：治疗期间蛋白尿、皮疹及出血的发生率。③治疗评价：所有患者均有可测量评估的病灶，肿瘤的评估按照RESIST 1.1 实体瘤疗效评价标准进行。

2.结果

2.1 患者特征

共纳入NSCLC 病例共21 例，其中腺癌18 例（85.9%），鳞癌1 例（4.7%），多形性癌1 例（4.7%），肉瘤样癌1 例（4.7%）。所有病例中，男性12 例（57.2%），女性9 例（42.8%）。年龄为43 ～87 岁，中位年龄67.4 岁，其中＞60 岁17 例（81.0%）。共19 例患者进行了基因检测，具有驱动基因突变的7 例（36.8%），其中EGFR突变4 例，MET 突变1 例，ERBB2 突变1 例，KRAS 突变1 例。其他病例基本信息见表1。21 例患者接受了安罗替尼单药或联合方案的治疗，联合方案包括：ICIs 联合安罗替尼，靶向药物联合安罗替尼，化疗联合安罗替尼及安罗单药使用。所有21 例患者中，安罗替尼单药使用3 例，均为高龄患者，不具有驱动基因突变。联合方案使用18 例（85.7%）。其中一线治疗5 例（23.8%），二线方案3 例（14.3%）三线及以上治疗13 例（62.0%）。联合方案中，ICIs 联合安罗替尼方案的人数最多，达12 例（57.1%），靶向治疗联合安罗替尼5 例（23.8%），化疗联合安罗替尼1 例（4.8%）。

2.2 疗效及安全性分析

截至2021 年6 月，21 例患者中共有10 例出现病情进展（PD），7 例患者病情稳定（SD），4 例患者出现部分缓解（PR），总人群的中位FPS 为6.32 月（Fig 1A）。出现进展的患者中，使用含有安罗替尼的治疗作为一线方案1 例，二线方案1 例，三线及三线以上方案8 例。1 线及2 线方案的中位PFS 为9.8 个月，3 线及3线以上的中位PFS 为7.12 个月（Fig 1B）。21 例随访病例中，靶向联合安罗替尼治疗9 例（75.0%），中位PFS为7.6 个月（Fig 1C），因随访时间较短，总人群未达到中位OS。在21 例入组的患者中，共8 例出现了安罗替尼治疗相关不良反应（Treatment-related adverse events,TRAEs），蛋白尿3 例，出血2 例，皮疹2 例，肝功能异常1 例，肾功能异常1 例，其中1 例因皮疹及蛋白尿严重停药，2 例因蛋白尿而下调安罗替尼剂量。没有出现三级TRAEs，没有出现治疗相关死亡。见图1、表1。

表1 21 例晚期非小细胞肺癌患者基本信息

图1 安罗替尼治疗的PFS 曲线

3.讨论

本文中18/21 例患者使用了联合治疗的方案，安罗替尼联合ICIs 的人数最多，为12/18 例，其中一线治疗2 例，二线治疗1 例，三线及三线以后治疗9 例，该方案中位PFS 为7.6 个月。3 例高龄患者，年龄大于80 岁，未检测到驱动基因突变，无法耐受化疗，使用了安罗替尼单药作为一线治疗，在随访期间，评估为SD。总人群中，一线及二线方案的中位PFS 为9.8 个月，三线及三线以上的中位PFS 为7.12 个月，与既往研究的肺癌治疗的数据一致[12]。

随着肿瘤分子分型及免疫微环境的研究进展，肺癌的治疗药物主要分为4 类：针对驱动基因的靶向药物、ICIs、化疗药物及抗血管药物，不同药物联合使用的相关研究不断开展，BEYOND 研究显示，贝伐单抗联合化疗显著改善晚期NSCLC 的PFS 和OS[13]，Keynote189 和IMpower130 研究结果显示帕博利珠单抗或阿特珠单抗联合化疗可改善晚期且没有EGFR 或ALK 突变的非鳞NSCLC的生存[3,14]。

目前NSCLC 的抗血管治疗的联合方案中，贝伐单抗联合化疗推荐用于非鳞NSCLC 的一线治疗。根据ALTER0302 和ALTER0303 的研究结果，安罗替尼单药推荐用于晚期肺癌的三线治疗。目前，安罗替尼联合用药方案的临床试验正在进行中，尚未达到研究终点，但仍有多项回顾性研究证实了安罗替尼联合用药的治疗优势。一项回顾性的队列研究纳入了535 例晚期NSCLC 患者，结果显示安罗替尼联合ICIs 对于ICIs 单药可显著改善晚期NSCLC 患者二线及三线治疗的中位PFS[15]。另一项研究比较了PD-1 单抗单药、联合化疗及联合安罗替尼三组间的PFS 和OS 差异，显示PD-1 单抗联合化疗或安罗替尼具有更好的mOS[16]。目前安罗替尼联合EGFR-TKIs方案相关临床试验正在开展，如一项Ⅱ期临床研究关于安罗替尼联合阿美替尼作为EGFR 突变NSCLC 患者的一线治疗。另一项是关于安罗替尼联合EGFR-TKIs 在寡进展的晚期或转移性EGFR 突变的NSCLC 维持治疗中的疗效研究，期待研究的最终结果。

本文中，TRAEs 见于8 例患者，主要是蛋白尿、出血和皮疹，有3 例患者因皮疹和蛋白尿下调安罗替尼的药物剂量，没有出现三级TRAEs，没有出现治疗相关死亡，显示治疗相关副反应可耐受。提示安罗替尼联合治疗，特别是联合ICIs，近期疗效较好，TRAEs 少，而对于高龄、无驱动基因突变、无法耐受化疗的患者，安罗替尼单药治疗相对安全。

综上所述，安罗替尼联合治疗在晚期非小细胞中疗效与安全性均较好，可作为治疗选择。本文存在一些缺陷与不足，样本量较小，一些联合方案没有足够的病例统计PFS 和OS，且对于病例的免疫组化特征、Ki67、PD-L1 表达、TMB 等临床病理学特征，未进一步分类进行统计比较。此外，本文的随访时间有限，未达到最终的OS 时间，后续有待进一步随访。