炎症因子介导乙型肝炎病毒感染后机体免疫反应的研究进展

董转丽，肖丽昕，付婷，贺真，张维璐，吉兆华，邵中军*

(1甘肃中医药大学公共卫生学院，兰州 730000；2空军军医大学军事预防医学系流行病学教研室，西安 710032)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是世界范围内的一个重要健康问题，全球有超过2.4亿人感染HBV，严重者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。研究发现，成人感染HBV后会引起快速的免疫反应，约有≥95%的患者痊愈后会终生免疫并伴有急性自限性感染。而婴儿和儿童感染HBV后容易发展为慢性感染，并终生携带[2]。炎症因子主要由T淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞释放，在细胞免疫、体液免疫、细胞增殖分化及损伤修复等过程中起重要作用。随着对辅助性T细胞( T helper cell, Th) 1、Th2、Th17及调节性T细胞 (regulatory T cells, Treg)等细胞特性的进一步研究，发现其分泌的炎症因子在免疫调节和免疫介导疾病的发病机制中发挥重要作用。本文对Th1、Th2、Th17及Treg等相关炎症因子在HBV感染后肝脏疾病中的作用机制进行综述，以期为HBV的免疫治疗提供理论依据。

1 HBV感染对免疫细胞的影响

HBV是一种非细胞性的小包膜双链DNA病毒，其进入宿主体内,会引起人体的免疫应答。宿主免疫应答的差异可能是乙型肝炎发生发展的原因之一。在HBV感染过程中，获得性免疫由免疫耐受转变为渐进免疫激活、失活、再激活和耗竭，从而引起HCC。CD4+T细胞亚群分泌的炎症因子会影响宿主免疫反应的抗HBV能力。被抗原呈递细胞激活后，幼稚CD4+T细胞受刺激会产生不同的T细胞亚群，包括Th1、Th2、Th17和Treg细胞。这些免疫细胞通过产生炎症因子，在HBV感染肝脏的抗病毒免疫过程中发挥关键作用[3]。研究发现，Th1细胞通过产生多种炎症因子如白介素 (interleukin，IL) -2和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 介导细胞免疫反应，在清除急性和持续感染的HBV中发挥核心作用。Th2细胞与B细胞的增殖和分化有关，主要通过分泌IL-6及IL-8等炎症因子介导体液免疫应答。此外，Th2细胞还可通过抑制Th1细胞的免疫应答，降低宿主的抗病毒能力[4]。Th17细胞是新发现的Th细胞亚群，与乙肝疾病的进展密切相关。Treg细胞具有免疫抑制功能，主要通过产生转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)及IL-37等免疫抑制细胞因子，抑制Th1或Th2细胞的激活，诱导宿主免疫耐受。

2 Th1相关的炎症因子与HBV感染疾病进展

Th1细胞主要通过产生IL-12、TNF-α及IL-10 等炎症因子介导细胞免疫应答。这些炎症因子可增强细胞毒性T淋巴细胞 (cytotoxic T lymphocyte, CTL)的细胞毒作用，清除被病毒感染的肝细胞。有研究表明，Th1相关炎症因子在清除急性和持续HBV感染中发挥着重要的作用，并影响肝病的发病机制[5]。Th1细胞主导机体的细胞免疫功能，其分泌的Th1类炎症因子，在抗肿瘤治疗中起着重要作用。HBV感染后，Th1抗原受体识别结合肿瘤细胞上的肿瘤抗原，通过溶细胞作用直接杀伤肿瘤细胞或分泌多种炎症因子间接损伤肿瘤细胞[3]。IL-12是细胞免疫的关键炎症因子，主要由B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌，可诱导抗病毒感染的免疫应答，尤其是对HBV的免疫应答[6]。IL-12还可通过促进Th0细胞分化为Th1细胞，介导细胞免疫[7]。研究发现，IL-12可恢复CD8+T细胞的消耗，并显著减少HBV特异性CD8+T细胞耗竭，从而减轻病毒对肝脏的损伤。此外，IL-12通过与IL-2协同作用，促进CTL和自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)的增殖分化，帮助CTL细胞清除病毒感染的肝细胞。另有研究表明，在持续性HBV感染的患者中，IL-12水平的降低可促使Th1/Th2的平衡向Th2靠近，从而使机体进展为乙型肝炎[8]。TNF-α是参与HBV感染的关键促炎因子。有研究发现，TNF-α 不仅参与宿主的免疫应答，还介导HBV感染后的肝脏炎症和肝细胞损伤。Sosa-Jurado等[9]研究发现，TNF-α的升高被认为是慢性肝功能衰竭的结果，与内毒素依赖的巨噬细胞刺激和炎症因子的减少有关。IL-10是重要的免疫抑制细胞因子，可抑制细胞固有免疫和适应性免疫。HBV感染后，高水平的乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎e抗原诱导T细胞分泌IL-10，通过单核细胞介导，抑制HBV特异性CD8+T细胞的反应，导致乙型肝炎[10]。有研究发现，急性HBV感染患者的IL-10浓度随着血液HBV含量的增加而升高，且显著高于健康对照组。此外，Dunn等[11]研究发现，IL-10在抑制NK细胞抗病毒反应中也起着重要作用。

3 Th2相关的细胞因子与HBV感染疾病进展

Th2细胞主要通过分泌IL-8及IL-6等炎症因子，介导体液的免疫应答，从而抑制Th1型炎症因子的应答反应，促进抗体产生[4]。IL-8是一种趋化性炎症因子，能够促进粒细胞、NK细胞和T细胞趋化。IL-8可通过人体内的固有免疫系统对T细胞的功能和炎症反应进行调节，在HBV感染的免疫病理机制中发挥重要作用。研究表明，HBV感染者IL-8水平高于健康人，并随着肝脏炎症和纤维化程度的加重而增加[12]。IL-6作为一种多效性细胞因子，由巨噬细胞、B细胞、T细胞以及成纤维细胞等多种细胞产生，可促进T细胞及B细胞的扩增和活化。研究发现，IL-6在HBV感染和肿瘤患者中表达增加[13,14]。因此，IL-6可作为反映肝脏疾病严重程度和预后的敏感指标。

4 Th17相关的细胞因子与HBV感染疾病进展

Th17细胞通过分泌IL-17及IL-22等炎症因子，激活中性粒细胞，促进炎症反应和自身免疫性疾病的发生。IL-17直接介导肝细胞内的炎症反应，激活肝组织中各种肝间质细胞之间的炎症反应，使其大量表达TGF-β，导致乙型肝炎向肝纤维化转化。乙型肝炎患者Th17细胞分泌的炎症因子显著升高[15]。研究表明，乙型肝炎相关肝硬化患者肝脏中Th17细胞的增加促进了肝星状细胞的活性，从而导致疾病恶化[16]。在HBV感染的患者中，IL-22可通过募集Th17细胞加剧肝内炎症[17]。另有研究发现，乙型肝炎向HCC的转变过程中，IL-22含量呈递增趋势。IL-22可通过促进炎症细胞分泌并募集炎症因子，加剧肝脏炎症损伤，直接参与肝病的发生发展[18]。

5 Treg相关的炎症因子与HBV感染疾病进展

Treg是具有抑制免疫功能的CD4+T细胞的一种特殊亚群，主要产生TGF-β及IL-37等炎症因子，抑制Th1或Th2细胞的激活。研究发现，TGF-β不仅可以通过刺激Treg细胞的分化诱导机体对HBV抗原的免疫耐受；还可通过促进Th17细胞分泌炎症因子诱导严重的免疫反应，在肝脏疾病的发生发展中发挥重要作用[19]。IL-37由外周血单个核细胞、上皮细胞和巨噬细胞产生，是固有免疫反应的天然抑制因子。研究发现，IL-37在癌组织中表达降低[20]。在HCC患者中，IL-37具有抑制Th1细胞分化及功能表达、促进Treg细胞分化的作用。表明在肿瘤微环境中，IL-37与肿瘤细胞逃避免疫的监视和清除有关[21]。

6 总 结

免疫细胞分泌的炎症因子在细胞介导、体液免疫应答以及抗病毒活性中发挥着重要作用。炎症因子是宿主对HBV清除的固有免疫和适应性免疫反应的基本介质，其表达水平在疾病发展中发挥着关键作用[22]。因此，临床上可通过监测HBV感染者的炎症因子水平，了解患者肝脏的免疫状态，从而指导乙型肝炎的免疫治疗。深入了解炎症因子在乙型肝炎发生发展过程中的作用，对疾病的预防及治疗具有重要意义。