妊娠期血栓高危患者的预防性抗凝治疗进展

谭金英

柳城县人民医院 广西 柳州 545200

对于孕妇而言，机体发生一系列的生理学改变，包括凝血因子增加、血浆纤维蛋白原含量增加，血液处于高凝状态，或纤溶酶原激活剂减少，机体预防和减少产时的保护性机制受到影响，加之增大子宫的压迫，可导致下肢静脉血流回流速度减慢及血管内膜损伤，增加血栓形成风险[1]。静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）主要包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）两大类，其中PE发展迅速，可危及孕妇生命，造成不良妊娠结局。相关数据表明，妊娠期VTE的高危因素较多，近年来随着高龄孕妇、肥胖孕妇、妊娠并发症比例的增加，妊娠相关VTE的发生呈上升趋势[2]。因此，加强妊娠期血栓高危患者的预防性抗凝治疗尤为重要。

1 妊娠期血栓形成的高危因素

朱秋昱[3]等通过单因素分析发现，剖宫产、早产、胎膜早破、D-二聚体（D-D）＞2.57mg/L、凝血酶原时间（PT）＞11.15s、凝血酶时间＞16.95s、抗凝血酶Ⅲ活性＜89.2%、纤维蛋白原降解产物＞10.15mg/L、空腹血糖＞4.665mmol/L均为妊娠期血栓形成的高危因素，并进一步通过多因素分析发现剖宫产、纤维蛋白原降解产物＞10.15mg/L为妊娠期血栓形成的独立危险因素。该研究中还指出，一般妊娠期血糖＞5.6mmol/L才会引起医务人员的重视，而对于临床上血糖、血脂、血小板以及凝血功能指标发生异常的孕产妇需提高警惕。王子莲[4]等还发现高龄、制动或孕期住院治疗、VTE病史、肥胖、辅助生殖技术受孕、子痫前期、多胎妊娠为妊娠期及产褥期VTE发生的危险因素。在最新版的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》（下称《共识》）中指出，VTE发生的危险因素众多，主要可分为VTE或VTE史、存在与VTE发病相关的合并症、暂时性危险因素、产科及其他危险因素四大类[5]。由此可见，妊娠期血栓形成的危险因素较多，临床上需提高警惕，并加强相关的预防管理。

2 妊娠期预防性抗凝治疗的药物

血栓形成高危因素的评估是预防的关键，尽管目前尚未明确统一标准化的妊娠期血栓形成风险评估体系，但仍建议对每位孕产妇进行风险评估，并结合评估结果采取个性化的预防策略，以降低血栓性疾病的发生，减少VTE导致的不良母婴结局[6]。随着妊娠期的延长，VTE风险会随着孕产妇的生理及病理变化而发生改变，故上述《共识》中推荐在首次产前检查、住院期间、出现新的妊娠并发症或合并症时、分娩后四个节点进行评估，以实现对VTE风险的动态观察。针对妊娠期有血栓高危因素的孕妇，需合理使用抗凝药物加以预防。

2.1 华法林

华法林仅限于心脏机械瓣膜置换（CVR）术后孕妇的抗凝治疗，可通过抑制维生素K转化环路而发挥抑制血栓形成的效应，还能诱导肝源性部分脱羧基蛋白的生成，降低体内的凝血活性，从而降低血栓形成风险，可有效预防瓣膜血栓形成；虽该药可透过胎盘对胎儿产生危害，但治疗威胁孕妇生命的疾病时仍可获得良好的疗效[7]。张书文[8]通过回顾性分析发现，CVR术后妊娠孕妇采取规范的华法林抗凝治疗，治疗过程中均未出现并发症现象，而不规范进行抗凝治疗的孕妇，会增加妊娠并发症及不良妊娠结局的几率，证实华法林规范化治疗在CVR术后孕妇抗凝治疗中的重要性。

维生素K抑制剂作为应用广泛的口服抗凝药物（OAC），已被证实对CVR术后预防血栓栓塞最为有效，常见的包括华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素；其他CVR术后的抗凝药物还包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）。目前国际上针对CVR术后妊娠期抗凝的用药方案主要包括以下三种：（1）妊娠期全程使用华法林；（2）妊娠过程中全程使用UFH/LMWH；（3）妊娠期前3个月使用UFH/LMWH，其他时间使用华法林。华法林给药途径为口服，方便且依从性较好，且抗凝效果好，但因其能通过胎盘，在孕早期使用时致畸风险不容忽视。在国内外的相关研究中，虽然没有最好的能够同时兼顾胎儿及母体的抗凝药，但大多数观点认为CVR术后妊娠期全程使用OAC并严格控制国际标准化比值（INR）是最为安全的预防性抗凝治疗方案，并且小剂量OAC在妊娠期相对比较安全，致畸风险也较低；因妊娠期全程使用UFH或LMWH所造成的瓣膜血栓形成的风险高，而且瓣膜血栓是危及患者生命的严重并发症，故该方案不推荐应用；妊娠中期及晚期使用OAC可降低母亲血栓风险，继而降低胎儿风险，故推荐术后持续使用OAC直至妊娠[9]。艾克拜尔·安尼瓦尔[10]等通过Meta分析发现，妊娠全程使用低剂量维生素K拮抗剂治疗瓣膜血栓发生率、自然流产率均低于妊娠早期短程使用UFH/LMWH治疗，但可提升胎儿畸形率；两种抗凝方案在产妇死亡率、围产期出血率、死胎发生率方面对比无统计学差异。

2.2 LMWH

LMWH是预防妊娠期VTE的首选抗凝药物，其对凝血活性因子Ⅹa、IIa的抑制作用较强，同时产生抗血栓和抗凝作用，可有效改善孕妇血液高凝状态，预防血栓形成；同时调节血管内皮生长因子受体表达，促进胎盘血管形成，改善子宫血流灌注以及促进胎儿生长发育；对血小板功能的影响较小，在达到有效抗凝作用的同时可减少出血等不良反应的发生；与血浆蛋白的结合能力较低，具有较高的生物利用度；不透过胎盘屏障，不会引起胎儿畸形，安全性较高[11]。在相关研究中，肖苑玲[12]等通过回顾性分析发现，使用LMWH抗凝治疗的高危妊娠孕产妇无新发DVT，而未使用LMWH抗凝治疗组新发血栓24例，对比有统计学差异，提示LMWH抗凝治疗在预防高危妊娠孕产妇DVT发生方面的价值。李燕燕[13]于妊娠30周开始对静脉血栓高风险孕妇给予LMWH皮下注射治疗，用药期间定期复查凝血功能；对照组予常规治疗，即产前检查、补充铁剂、钙剂及多种维生素、检测凝血功能。结果显示，产后5d，LMWH抗凝治疗组下肢DVT发生率为2.67%，低于常规治疗组17.33%；产后5d，LMWH抗凝治疗组纤维蛋白原水平、D-D水平、股静脉及腘窝静脉血流量、血流峰速度、血流平均速度均低于常规治疗组；而LMWH抗凝治疗组活产率为96%，高于常规治疗组84%，进一步证实LMWH抗凝治疗在预防下肢DVT、提升活产率方面的优势。

2.3 其他

其他的抗凝药物还包括UFH、直接Ⅹa因子抑制剂等，其中UFH不透过胎盘，具有一定的抗凝功效，但其半衰期较短，出血风险较高，故不用于血栓形成的预防；直接Ⅹa因子抑制剂可直接透过胎盘对胎儿造成损害，故孕期禁止使用[14-15]。

3 小结

妊娠期血栓高危因素较多，需进行积极的动态血栓风险评估，并采取科学合理的预防性抗凝治疗。LMWH是目前妊娠期预防血栓形成的首选抗凝药物，其疗效得到临床的广泛认可，同时该药不会通过胎盘、对血小板功能的影响较小、与血浆蛋白的结合能力降低，安全性及生理利用度较高；华法林仅限于CVR术后用药，CVR术后规范使用华法林治疗在降低不良妊娠结局方面具有一定的价值。但目前临床上尚未明确妊娠期预防性抗凝治疗的时间，故还需做进一步的探索。随着多学科诊疗模式的发展，如何在最安全的范围内为孕妇实施预防性抗凝治疗，是临床工作者值得思考的问题。