人工智能在结肠镜中的应用进展

徐宇秋, 汤文涛, 吕洋, 许剑民

【提要】 结肠镜在息肉的检出和诊断中发挥着重要的作用，被广泛运用于结直肠癌的筛查。然而，医生间的水平差异，可能导致息肉的漏检、息肉诊断的准确性低等问题。随着计算机算法和机器学习的快速发展，人工智能被逐渐运用于结肠镜的诊疗中。本文将针对人工智能辅助结肠镜在息肉筛查和良恶性鉴定中发挥的作用进行总结和思考，并探讨人工智能在结肠镜诊疗领域的应用前景。

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率居第三位，死亡率居第二位[1]。结肠镜目前是筛查结直肠癌最常用的方法之一。结肠镜下息肉和腺瘤的诊断与治疗对降低结直肠癌的发生率和死亡率有重要作用[2]。腺瘤检出率(Adenoma detection rate，ADR)与结肠镜检查后结直肠癌的发生率呈显著负向相关[3]。研究表明，ADR与内镜医生的学习曲线相关[4]。内镜医生肠镜诊疗的质量差异，可能导致息肉、腺瘤的漏检及后续结直肠癌的发生。除了漏检之外，内镜医生的水平差异也会影响息肉诊断的准确性。美国消化内镜协会提出，内镜医生可将肠镜下的肉眼判断作为息肉的组织病理学诊断的补充，对目测阴性值在90%以上的息肉采取“诊断并离开(diagnose-and-leave)”的策略[5]。但对社区医生和非专业医生而言，该策略会导致息肉诊断的准确性较低，因而实际运用较为局限[6]。恶性息肉若被漏诊或误诊为良性病变将严重影响患者预后。由此可见，结肠镜存在漏检、准确性较低等问题，限制了其在肠癌早期预防和诊疗中的作用。近年来，得益于机器学习在肠镜中的应用和发展，人工智能辅助肠镜的诊疗有助于平衡内镜医生的能力差异，有望降低漏检率、提高诊断准确性，本文将针对人工智能在结肠镜中的应用与发展进行总结和思考。

1 计算机辅助诊断和深度学习

得益于机器学习和算法的发展，计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis，CAD)逐渐在医学诊疗中得到广泛的运用。

早期的CAD系统运用传统的机器学习方法，需提供典型的图片进行机器学习，通过图形分类的算法进行训练。随后出现的深度学习改善了这一刻板模式。深度学习是人工智能主要的学习方法，通过构建多隐层的模型对数据特征进行学习[7]。深度学习可以发掘出与目标对象最匹配的代表性数据。受到人脑神经元和突触概念的启发，深度学习模式依赖人工神经网络发挥作用。神经网络的层数决定着其对现实的刻画能力，通过对神经网络的研究和改进，出现了多层数的深度神经网络(deep neural network，DNN)；通过将图像处理和神经网络结合，出现了目前图像分析领域最具代表性的卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)，这是一类包含卷积计算且具有深度结构的前馈神经网络，通过模拟人类视觉皮层的活动，学习越来越高级的功能。计算机辅助诊断和深度学习的系统开发一般需要三个或三个以上的数据集：一个为训练集，用于系统模型的构建；一个为验证集，用于系统模型的验证；剩余至少一个数据集为测试集，用于检测该模型的性能，如灵敏度和特异度等[8]。因此，在系统开发的过程中需要大量且具有异质性的图像或视频，且图像和视频应来源于不同医疗中心、年龄、性别和病变类型等的患者，以保证系统的普适性。

研究表明，学习了129 540张图像的CNN在鉴别良恶性病变方面的准确性，可媲美专业皮肤科医生[9]。在病理诊断领域，当评估前哨淋巴结标本中是否存在乳腺癌转移时，深度学习算法具有与病理学专家相似的准确性[10]。上述研究证明，CAD在图像学习和识别方面已取得了显著的成果。同样，CAD在辅助肠镜诊疗中也发挥着巨大的作用。

2 人工智能在结肠镜中的应用

人工智能在辅助结肠镜诊疗中的应用可分为辅助息肉的检出(computer-aided diagnosis for detection，CADe)和辅助息肉的组织学判断(computer-aided diagnosis for classification，CADx)[11]。前者有助于提高各种类型病变的检出率，如微小息肉(直径≤5 mm)、无蒂锯齿状病变、扁平病变等；后者有利于分辨病变的组织类型，减少不必要的低危息肉的切除率，为“诊断并离开”的策略提供依据。基于深度学习的CNN模型的出现和改进，也进一步改善了人工智能辅助息肉的检出率及息肉组织类型的判断准确性。

2.1 人工智能辅助结肠镜下息肉的检出

人工智能辅助结肠镜下息肉的检出，可以通过分辨息肉的形状、颜色、纹理及其与周围黏膜的差异进行判断。Karkanis等[12]对结肠镜检查视频进行了基于颜色特征的分析。将66名患者结肠镜检查录像中随机选择的1 200张静止帧作为测试集，由内镜专家手动标注图像区域辨别息肉。该基于颜色特征辨别息肉的模型敏感度高达93.6%，特异度高达99.3%。也可以通过分析息肉的形状和边界进行判断。Fernandez-Esparrach等[13]开发了一个通过图像强度确定息肉边界的模型，将图像强度的信息整合到能量图中，分析息肉突出的部位从而确定息肉边界。经过测试，该模型的敏感度为70.4%，特异度为72.4%。

近年来，随着结肠镜的发展和改良，人工智能辅助结肠镜下息肉的检出率也不断提升，大量的临床研究表明，CADe具有良好的临床应用前景。Wang等[14]进行了一项开放、非盲的随机对照研究(randomised controlled study，RCT)，纳入的1 058名患者中，522人被随机分配到CADe(灵敏度94.38%，特异度95.92%)辅助肠镜检查组，536随机分配到普通肠镜检查的对照组。研究发现CADe辅助肠镜组的ADR显著高于对照组，主要是因为微小腺瘤的检出数量在CADe的辅助下显著增高。Wang等[15]的另一项双盲RCT研究也再次验证了CADe系统(灵敏度91.6%，特异度95.4%)可以有效提高ADR，原先易被漏诊的较小、等色、形状平坦、边界不清、位于视野边缘的息肉，在CADe的帮助下可以被更好地发现和诊断。Spadaccini等[16]的Meta分析共纳入了50项随机对照试验，共计34 445名患者，以高分辨率白光内镜作为对照，比较了CADe系统辅助、色素内镜、增加黏膜视觉系统辅助对结直肠肿物的检出率。研究结果表明CADe是提高ADR的最佳技术，相比对照组提高了7.4%，且均高于其他两组[OR(95%CI)分别为1.45 (1.14～1.85)，1.54 (1.22～1.94)]。由此可见，人工智能对于辅助结肠镜下息肉以及腺瘤的检出具有重要的临床效能，对结直肠病变的早期诊断和治疗具有重大的意义。

2.2 人工智能辅助结肠镜下息肉的组织学预测

人工智能辅助结肠镜下息肉的组织学判断，可以通过息肉的血管结构和黏膜上皮的微观结构进行模型构建。在一项前瞻性试点研究中，利用放大窄带成像测试上述CADx模型预测息肉组织学是否为肿瘤性的效能，结果显示其敏感度为90%，特异度为70.2%，虽效果较好，但仍然低于医生的预测(敏感度为93.8%，特异度为85.7%)[17]。

为方便临床使用，针对实时评估的CADx系统的开发和研究逐渐增多。Mori等[5]的前瞻性研究评估了实时CAD分别与放大结肠镜、放大结肠镜的窄带成像模式、放大结肠镜的亚甲蓝染色模式联用后对微小息肉组织病理学的预测效能。设定最佳情况(对于缺失CAD或病理的数据，均认为其CAD预测为真)和最差情况(对于缺失CAD或病理的数据，均认为其CAD预测为假)，最终结果显示其对微小腺瘤的阴性预测值在最佳情况下为96.4%(95%CI，91.8%～98.8%)，在最差情况下为93.7%(95%CI，88.3%～97.1%)，当CAD结合窄带成像模式或亚甲蓝染色模式，可以更好地观察黏膜上皮的微观结构和毛细血管结构时，其最佳和最差结果的阴性预测值均大于90%，达到非肿瘤性息肉“诊断并离开”策略中所需的阈值。Byrne等[18]的研究也证实了经过结肠镜视频训练后的人工智能模型可以高精度地区分微小腺瘤和增生性息肉，模型识别腺瘤的敏感度为98%，特异度为83%，阴性预测值为97%，阳性预测值为90%。

CADx的临床应用还需要大量RCT临床研究进一步验证和改良。但我们可以预见，经由大数据集训练良好的实时CADx系统的开发和应用不仅有利于“诊断并离开”策略的执行，而且可为将来社区医院评判息肉良恶性提供便利。

2.3 人工智能在结肠镜领域的深度学习

基于上述深度学习的DNN、CNN模型在结肠镜下辅助息肉的检出已愈发普及。Chen等[19]开发了基于DNN的计算机辅助诊断系统，分析微小肠道息肉的图像判断其组织学类型，并与资深内镜专家和新手内镜医师的诊断能力进行比较。研究发现该系统识别肿瘤性或增生性息肉的敏感度为96.3%，特异度为78.1%，阴性预测值为91.5%，阳性预测值为89.6%。其阴性预测值已优于部分新手内镜医师，且其判断时间均显著短于资深专家和新手医师(P<0.001)。

Urban等[20]开发的CNN模型，识别息肉的ROC曲线下面积为0.991，准确性高达96.4%，性能优越。分别使用含CNN和不含CNN的方法分析9段结肠镜检查录像，发现两种方法各识别出45个和36个息肉，CNN模型的表现更为出色。Misawa等[21]进一步开发了3D CNN模型，基本可实现实时检出，敏感度为90%，特异度为63%。于洪刚团队基于CNN及感知哈希算法开发了一种实时计算机辅助系统——ENDOANGEL以辅助结肠镜检查。在这项随机对照研究中，ENDOANGEL组的患者中有16%检测到腺瘤，而对照组中仅有8%[22]。

上述研究表明深度学习、DNN、CNN等算法的出现，给内镜医生提供了更好的、实时的帮助。将来仍需建立更大的数据集进行学习和验证，开发一致性更高的评估方法。

3 人工智能结合不同类型的肠镜辅助诊疗

在结肠镜的发展过程中，出现了多种具有不同功能的内镜设备和成像方法，如染色、荧光和放大成像等。将人工智能与多种内镜相结合，有助于扩大各种内镜的优势，提高息肉早期诊断的准确性。

3.1 人工智能辅助白光内镜

白光内镜是最常用的内镜之一，若能与CAD结合，将在肠道息肉和恶性肿瘤的鉴别及诊断中发挥重要的功能。Komeda等[23]尝试将白光内镜与深度学习算法相结合，但最终恶性肿瘤诊断的准确度仅有75.1%。其结果不理想的原因可能是白光内镜的诊断效果普遍较放大窄带成像和色素内镜差，也可能是该模型的训练集仅有1 200张图像。Luo等[24]的研究使用了7 734张白光内镜的图像进行训练，检测结果发现该模型对于预测非侵袭性和浅表侵袭性肿瘤的总体准确率为91.1%，敏感度为91.2%，特异度为91.0%，具有较好的效果。对于人工智能辅助白光内镜的应用价值仍存在一定的争议，需要前瞻性的临床试验进一步探究。

3.2 人工只能辅助窄带成像内镜

窄带成像(narrow band imaging，NBI)内镜是过滤去除宽带光谱，仅留下窄带光谱进行疾病诊断，窄带成像技术使得结直肠息肉的表面结构和微血管结构更加清晰，在临床中应用得愈加广泛。Song等[25]使用来源于624个息肉的12 480张窄带成像图片作为开发CAD-NBI系统的训练集，将息肉分为锯齿状息肉、良性腺瘤/黏膜或浅表黏膜下癌以及深部黏膜下癌三种组织学类型进行学习，并与内镜专家和学员的诊断准确率进行比较。测试集的结果显示该系统的总体诊断准确率为81.3%～82.4%，显著高于学员水平(63.8%～71.8%，P<0.01)，与专家水平相当(82.4%～87.3%)。上文提及的Mori等[5]的前瞻性研究也应用了CAD与NBI结合的系统，取得较高的准确率和阴性预测值。窄带成像本身即具有较好的成像视觉优势，配合人工智能的深度学习，有助于内镜医师尤其是初学者诊断结直肠息肉，拥有较好的临床应用前景。

3.3 人工智能辅助荧光内镜

荧光内镜分为激光诱导的荧光成像内镜和自体荧光成像内镜。人工智能辅助荧光内镜可以捕获发出的光线并将其转化为图像等信息，经人工智能算法分析后反馈结果。

Rath等[26]报告了一种人工智能辅助激光诱导的荧光内镜。组织吸收激光后，发出的光线被活检钳上携带的设备捕获，经算法分析后将结果实时反馈给内镜医生。通过一把活检钳，内镜医生既可以判断病变性质，又可以完成活检或切除，既实用又便捷。

自体荧光成像内镜可分析结直肠黏膜中内生荧光团被激发出的光线，最丰富的目标是胶原蛋白，发育异常组织中胶原蛋白的丢失，导致绿色荧光减少，红色荧光增多，成像系统将此信息转化为红/绿图像，通过计算反馈病变鉴定信息[27]。Horiuchi等[28]开发了CAD结合自体荧光成像的系统，根据绿/红比率鉴别直肠乙状结肠肿瘤性微小息肉，研究显示该系统的阴性预测值为93.4%(95%CI89.0%～96.4%)，基本达到“诊断并离开”策略中的要求。

3.4 人工智能辅助放大内镜

放大内镜通过放大获得息肉的更精细的信息，如长度、亮度、结构、染色等。将人工智能与此相结合，可以更加迅速、便捷和准确地分析上述信息，提高病变诊断的准确性。

放大窄带成像是将放大内镜和窄带成像技术相结合，CAD辅助的NBI是于长度、亮度等多个特征，对病变的肿瘤性和非肿瘤性进行判断。Gross等[29]的研究表明，放大窄带成像的准确性达93.1%，可给予初学者有力的帮助。

为了获得更多的结构信息，染色和放大内镜的融合诞生了放大染色内镜。CAD的加入有助于分析所得的结构信息，提高诊断的准确率。靛蓝、洋红或结晶紫染色结合放大内镜有助于息肉表面结构的精细显示，尤其是息肉的小凹形态，用于区分息肉的良恶性[30]。CAD辅助腺管小凹的诊断方法主要有两种，一种是提取腺管结构信息如面积、周长、小凹等，进行自动的定量分析。Takemura等[31]通过这种方法在判断结直肠肿瘤Pit Pattern分型时总体准确度达到了98.5%。另一种方法是Hafner等[32]对纹理结构信息进行的分析。这种方法不论是在判断病变性质，还是在判断Pit Pattern分型中均展现出较高的准确性。

3.5 人工智能辅助新型内镜系统

内镜系统亦发展迅速，将人工智能应用于新型内镜系统进一步扩大了其优势。

Olympus公司的超扩大细胞内镜是一种新型的内镜系统，可使内镜医生获得放大500倍的实时细胞画面。日本的研究团队开发了结合CAD的超扩大细胞内镜。研究团队最早构建的模型，通过抓取亚甲蓝染色的细胞核区域的相关特征进行定量分析，诊断肿瘤病变的准确度达到了89.2%[33]。在后续的研究中，研究团队加入了更多的分析因素，不仅可以输出病变的类型，还可以输出相对应诊断的可能性[34]。除此之外，他们还开发了NBI结合超扩大细胞内镜的系统，不需要提前染色，诊断肿瘤病变的准确度达90%[35]。

共聚焦显微内镜是一种可以将画面放大1000倍以上新型显微内镜系统。Andre等[36]研究表明，将K最邻近分类和神经网络分析这两种算法，与共聚焦显微内镜相结合，分辨肿瘤和非肿瘤的准确度达89.6%。Stefanescu等[37]研究显示其分辨结直肠癌和正常黏膜的准确度为84.5%。

4 问题和展望

尽管已有部分前瞻性的研究肯定了人工智能在肠镜检查中实时检出息肉的作用，但是将人工智能运用于常规诊疗中仍有较多问题亟待解决。其一，人工智能和深度学习的模型间存在较大的异质性[38]。每个人工智能系统都需要前瞻性研究的验证。欧洲消化内镜协会发布的指南提出，CAD运用于肠镜的前提是有高质量的多中心研究证明其诊断的准确性[39]。其二，人工智能对肠镜检查的质控把握。虽然有些CAD系统已经加入了判断肠道准备是否充分的模型，以期提高内镜检查质量，但在实际操作中，许多其他因素例如计算机的运行速度、肠皱襞形态等会影响CAD的判断[40]，仍有待改进。其三，人工智能对于长期结局的影响未知。人工智能能否降低肠镜后结直肠癌的发生率，能否延长肠镜检查的间隔时间等证据较少，均有待前瞻性的研究进行论证。其四，现阶段人工智能更多地是承担肠镜检查过程中的辅助角色，如何实现人工智能独立完成内镜检查有待进一步的研究。其五，人工智能参与医疗过程中，若发生医疗过错、医疗事故等，责任归属问题仍存在争议。虽然存在许多问题和挑战，但人工智能的飞速发展是不可阻挡的，未来人工智能定会拥有更为广阔的舞台，在肠镜诊断和治疗中起到更加重要的作用。