心脏再同步化治疗在心力衰竭中的研究进展

黄晓华 唐名扬 欧登科 李霜 郎明健 张登洪

(1.成都中医药大学医学与生命科学学院，四川 成都 610075； 2.成都中医药大学附属第五人民医院心内科，四川 成都 611130； 3.西部战区总医院心内科，四川 成都 610083)

心力衰竭(心衰)是大多数心血管疾病发展的终末阶段。在发达国家的成年人中，心衰患病率约为2%，随着年龄增长，65岁以上人群患病率为10%，且严重影响着患者的生活质量。约1/3的心衰患者存在心室传导障碍，最常见的是左束支传导阻滞(left bundle-branch block，LBBB)，导致心室收缩不同步，这为心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)提供了理论依据。

在慢性心衰和心脏传导系统疾病中，CRT是目前明确有效的器械治疗方法。虽然传统的双心室起搏(biventricular pacing，BVP)已被证明对心衰和传导系统疾病患者有益，但有30%～40%的患者对常规双心室CRT无反应[1]，因此，包括希氏束起搏(His bundle pacing ，HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)等真正意义上的生理性起搏方式应运而生[2]，该技术已被证明具有低阈值、高感知、高成功率和高电极稳定性等独特的优势。目前相关指南虽不推荐HBP或LBBP作为传统CRT的主要替代方式，但随着临床数据的增加，未来的CRT可能会倾向于希浦系统起搏和其他替代的方法，如单纯左心室起搏(left ventricular pacing，LVP)、多点起搏(multipoint pacing，MPP)和左心室心内膜起搏(left ventricular endocardial pacing，LVEP)等。现就CRT的最新研究进展及未来发展前景做一综述。

1 BVP

心衰合并传导阻滞为BVP提供了理论依据[3]。目前，众多研究[4]明确表明，BVP是改善心脏电-机械失同步、逆转左心室重塑的重要干预手段，不仅改善心衰患者的心脏功能和生活质量，而且还降低其再住院率和死亡率。虽然BVP为终末期心衰患者提供了较好的治疗选择且有广泛的适应证，但在非LBBB和早期轻至中度心衰患者中BVP的应用证据不足；此外，BVP不适用于稳定性心衰患者，同时BVP禁用于QRS波群宽度<130 ms的心衰患者。

经过多年的临床应用和探索[5]，BVP也面临着困难和挑战，如起搏部位存在瘢痕时起搏效果不佳、CRT无反应的现象，增加发生心律失常的风险。因此，基于以上问题，提出了生理性起搏和减少右心室起搏等解决传统BVP无反应的方法。

1.1 基于BVP的改进方法

1.1.1 Adaptive CRT

有研究[6]表明Adaptive CRT和BVP一样安全，能通过增加LVP比率从而获得更好的临床结果。在一项有63例患者参加的前瞻性随机研究中[7]，将患者随机分为Adaptive CRT组和BVP组，在6个月的随访中，两组的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和NYHA心功能分级均有显著改善，但Adaptive CRT组与BVP组相比，CRT超反应率显著升高(68.4%：36.4%，P=0.04)。Fukata等[8]的最新研究表明，在中等宽度QRS波群患者中，Adaptive CRT组左心室收缩末期容积相对降低(39%)，而历史对照组则为2%(P=0.04)，且无论QRS波群形态如何，Adaptive CRT都能显著改善患者的心脏电-机械失同步。

1.1.2 SyncAV算法

SyncAV算法是根据固有的房室传导特性，自动调整房室延迟起搏。有研究[9]表明，相比于传统BVP，SyncAV算法能改善急性电同步，实现患者的个体化治疗。其同步恢复的程度取决于固有的QRS波群宽度，且不受使用的LVP电极或其他基线特征的限制。最近的一项多中心研究证明，MPP叠加SyncAV算法可使QRS波群宽度显著降低(P<0.01)[10]，改善了传统CRT急性电同步的难题[11]。然而，其个体化治疗需更多的研究和临床经验，其优势还需通过更多高质量的研究来证实。

1.2 左心室MPP

由于传统起搏存在低阈值、瘢痕区域起搏不良和膈神经刺激等问题，MPP在四极左心室导联起搏的基础上增加一个LVP向量，即可产生十多个方向的矢量，刺激更多心肌，通过不同程序刺激从而避免以上起搏问题。近年来，众多研究及荟萃分析[12]显示，与BVP相比，MPP可改善CRT反应性，进一步降低左心室不同步运动，改善左心室结构和流体力学参数值、LVEF和心脏指数，提高心衰患者的临床综合评分。最近Marques等[13]的一项多中心的随机对照研究再次验证与BVP组相比，MPP组左心室收缩末期容积改善更大(MPP组的患者降低了8.3%，而BVP组增加了10.3%，P=0.047)，LVEF增加更多(MPP组增加了7.7%，而BVP组增加了1.8%，P=0.008)，此外，两组的超反应率也有明显的差距(86.4%:56.0%，P=0.027)，虽然MPP在CRT领域提供了显著的疗效，但与优化后BVP相比，MPP并未表现出过多的优势[14]，尽管现有指南已推出相关指导意见，但个体化CRT目标仍难以实现。

2 希浦系统起搏

希浦系统起搏是能生理激活心室的起搏方式，有望作为心脏起搏治疗的中坚力量，它包括HBP和LBBP[15]。大量研究证实HBP可实现CRT，但LBBP是否可实现CRT还需进一步研究。

2.1 HBP

HBP是通过将起搏电极植入希氏束而实现的一种生理起搏形式，它可使心脏实现再同步化。和其他形式的起搏相比，它具有以下独特的优势。

2.1.1 HBP实现CRT

HBP能使患者QRS波群宽度明显变窄，改善心功能，实现心脏再同步化。在常规CRT无反应和有常规CRT指征但左心室电极植入失败，以及有LBBB的心衰患者中选择HBP后，患者心功能分级、6分钟步行试验距离和LVEF均可得到显著改善[16]。Kato等[17]最近的一项研究显示，HBP组左心室舒张指数显著改善(14.3%±5.5%)，而BVP组只有3.1%±8.1%(P<0.001)，且与接受BVP治疗的患者相比，接受HBP治疗的患者LVEF和左心室收缩末期容积的改善更早且更大。综上所述，HBP用于心室再同步化治疗是可行的，改善了血流动力学参数。因此，HBP不仅可实现CRT，而且还可改善心脏功能和短期及长期的生活质量。

2.1.2 在起搏器相关心肌病或CRT无反应的患者中升级为HBP

由于长期植入永久性起搏器，较高的右心室起搏负荷将加重心衰，因此，建议这些患者对传统的起搏器进行CRT升级。在有临床症状的心衰和LVEF<50%的患者中行永久性HBP是可行的，它能改善左心室重塑及心功能。但最近一项单中心研究显示，升级为HBP后临床效果并不能达到预期，CRT无反应的比例仍很高。在HBP组中，有3例(11%)患者无响应，而对照组中有1例(4%)失败，在平均9.6个月的随访期间，HBP组有3例(11%)出现死亡或心衰恶化，对照组则有4例(15%)(P=0.58)[18]，因此，对于由起搏器引起的心肌病和CRT无反应的患者，HBP可作为一种替代方案。

2.1.3 HBP优化下左心室再同步化治疗

在晚期心肌病患者中，LBBB和心室内传导阻滞可能同时存在，此外当HBP在特定传导系统水平上同时激活外周心肌区域，连续进行LVP时，心肌再同步可能更完整[19]。Vijayaraman等[20]在晚期心肌病患者中研究了HBP优化下左心室再同步化治疗(His-Optimized CRT，HOT-CRT)的效果：27例患者中有25例HOT-CRT成功，QRS波群明显变窄，改善了LVEF，提高了NYHA心功能等级，并且改善了心电再同步，局限的是它只在有宽QRS波群的患者中进行HOT-CRT试验。因此HOT-CRT的临床效果需更多的研究来证实。

2.1.4 HBP联合房室结消融在房颤患者中的应用

希浦系统起搏联合房室结消融对心衰和有植入型心律转复除颤器指征的持续性房颤患者安全可行且成功率高，在Wang等[21]的一项研究中，接受植入型心律转复除颤器的31例患者(1组)和HBP联合房室结消融的52例患者(2组)在随访期间，2组患者发生休克的概率为0%，而1组则为15.6%(P<0.01)，且2组的LVEF改善和左心室收缩末期容积减少显著高于1组(分别为15%:3%，P<0.001和4 mL:2 mL，P<0.01)，两组的心功能分级分别从2.57±0.68到2.73±0.59以及1.73±0.74到1.42±0.53(P<0.01)。即在房颤患者和高频窄QRS波群的患者中，HBP联合房室结消融治疗可改善心功能和降低利尿剂使用，此外，还可显著改善左心室功能，降低猝死的发生率。

虽然HBP正在成为BVP的一个有前途的新替代品[22]，但与传统CRT相比，目前HBP的证据较少。HBP的潜在局限性包括初始成功率低和需高夺获阈值[23-25]。据报道，在10%～30%的房室传导阻滞和/或左心室广泛瘢痕的患者中，HBP不能纠正LBBB较高的、较低的R波振幅和可能存在的远端传导阻滞，限制了HBP的临床应用。根据现有证据，HBP还不能取代BVP作为CRT的一线策略，临床上合并以下情况时可考虑优先使用HBP：(1)冠状静脉窦导线植入失败或BVP无反应者；(2)起搏器介导的心肌病；(3)预期起搏比例高；(4)计划房室结消融和心室起搏。随着来自大型随机研究的出现和起搏器技术的发展，HBP可能会被更广泛地应用。随着术者经验的增加以及起搏器植入工具和方法的优化，如C315希氏束保护套和3830起搏导线等，HBP的植入成功率明显增加。此外，与传统BVP相比，HBP只采用双腔起搏器，极大地降低了成本，未来HBP在价格方面更可能被患者接受。

2.2 LBBP

近年来提出的一种新的起搏策略即LBBP[26]，它绕过希氏束及希氏束下端阻滞区域对左束支进行起搏。近年来对LBBP的安全性、有效性、定义和操作等方面的研究表明，LBBP与HBP相似，可实现心脏电同步化。初步研究表明LBBP在临床上可行，并显示LBBP可提供相对狭窄的QRS波群持续时间、快速的左心室激活峰值时间以及低而稳定的起搏阈值。与HBP相比，LBBP具有阈值低、感知能力强、成功率高和电极稳定性强等优点，适用于阻滞部位超出希氏束的患者[27-28]。因此，LBBP 具有提供左心室激动同步以及实现心脏再同步的巨大潜力。

LBBP作为一种生理性起搏方式，不仅能实现电同步，还能实现机械同步，其效果与CRT相似[29]。Heckman等[30]研究表明，永久性LBBP在心动过缓的患者中安全可行，并能实现良好的左心室电-机械同步。在一项多中心研究[31]中，与BVP相比，LBBP在QRS波群持续时间、LVEF和临床反应方面具有明显优势。并且Chen等[32]最新的一项前瞻性研究证实：LBBP组和BVP组的植入成功率分别为98.00%和91.07%，与BVP组相比，LBBP组QRS波群持续时间明显减少[(102.61±9.66)ms:(126.54±11.67)ms，P<0.001]，LBBP组LVEF也高于BVP组(47.58%±12.02%：41.24%±10.56%，P=0.008)，在随访期间LBBP组起搏阈值较低(P<0.001)。这表明LBBP可能是一种很有前途的CRT实施方式。

然而值得注意的是，虽然LBBP已被证实可实现心电同步，但其长期临床效果是否能与传统CRT媲美或更好尚不清楚，需进一步研究[33]。此外，由于电极的精确位置对术者的操作水平有更高的要求，希浦系统起搏技术的推广需更多临床医生的付出。

3 心外膜LVP

由于BVP在改善心衰方面存在固有缺陷，近年来心外膜单纯LVP术式表现出一些优越性，相关研究证实其可能对固有的房室传导延搁有效，在LBBB和房室传导阻滞的心衰患者中，CRT的最佳血流动力学效果取决于起搏诱导的激动信号和心脏内在激动信号之间的最佳相互协调融合作用和相应的机械再同步[34]。BVP在LVEF和左心室舒张期末期容积中比LVP更具有优势，但使用特定的程序进行融合起搏后，LVP在体表心电图中表现更具生理性，可能对心衰的改善有更好的结果[35]。此外，在一项有63例患者参加的随机对照研究[36]中发现，在6个月的随访中，LVP组和BVP组的LVEF、左心室收缩末期容积和NYHA心功能分级均显著改善，但LVP组的超反应率显著高于BVP组(68.4%:36.4%，P=0.04)。事实证明，在有CRT指征的患者中，LVP在改善患者心脏功能和临床表现方面并不逊于BVP。

4 非心外膜LVP

LVEP通过房间隔植入电极到左心室内膜面，从而使激动方向从心内膜到心外膜，ALSYNC研究[37]评估了LVEP的可行性和安全性。通过6个月随访，59%的患者NYHA心功能等级改善，55%的患者左心室舒张末期容积减少15%以上，CRT无反应的患者行LVEP后心功能改善情况也相似，双心室起搏比例为92%，约30%患者心功能较前改善，LVEF升高，同时未出现血栓事件，在一些不能应用传统CRT或CRT无法显示对患者有益的患者中，使用LVEP后病情得到了改善。成功证明无导线LVEP技术为CRT提供了心内膜刺激的可行性。然而需进一步的研究来确定它的安全性和有效性[38]。

5 总结与展望

在过去的20年里，临床证实了CRT技术的巨大作用，经过多年的发展，它已成为大多数机电非同步心衰患者的治疗基石，尽管其存在一些缺点，但它在目前心衰治疗中的地位仍无法撼动。目前一种新的生理性起搏方法，以恢复正常的心脏活动为目标的浦肯野系统起搏，已成功地在临床中实施和推广，大量的临床试验报告表明，它在实现CRT方面是可行的。在此基础上，产生了LBBP技术并迅速发展，虽然只有有限的证据支持LBBP用于CRT的效果，但其生理性起搏形式以及易用性和经济可行性证明了其巨大的潜力。其他起搏形式，包括单纯LVP、左心室 MPP和LVEP也可能在解决常规CRT无反应的问题上发挥重要作用。期待未来有更多的研究出现。