冠心病合并慢性肾脏病患者P2Y12受体拮抗剂治疗进展

陈纪元 陆泓雨 贺子熠 韩江莉

(北京大学第三医院心内科，北京 100191)

冠心病是全球主要的公共卫生问题，也是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者死亡的主要危险因素之一。来自CK-NET的数据显示，冠心病是中国CKD住院患者最常见的心血管疾病，患病率为18.82%；而在透析患者中为42.41%[1]。EPICOR研究[2]表明，CKD患者更缺乏冠心病管理，且发生心血管事件的风险显著升高。此外，CKD合并冠心病患者也面临着高出血风险，且随着CKD的进展出血风险明显增加。然而，既往大多数临床研究常将CKD列入排除标准，因此关于合并CKD，尤其是终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的冠心病患者治疗的循证医学证据十分有限，直至近年才逐渐得到广泛关注。

双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)，即联合使用阿司匹林与一种P2Y12受体拮抗剂，是冠心病管理的基石。与阿司匹林单药相比，使用DAPT策略可更有效地减少急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者和/或接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的缺血事件。然而，CKD及其相关并发症可能会影响P2Y12受体拮抗剂的安全性(如高出血风险)和有效性(如肾代谢功能受损和高血小板反应性等)[3]。因此，冠心病合并CKD患者的药物选择、用药时长以及剂量范围一直是临床用药的难题，目前针对上述问题已有大型随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)。此外，考虑到DAPT策略可能导致更高的出血风险，以及阿司匹林可引起严重的上消化道黏膜损伤，近年来在高出血风险患者中使用P2Y12受体拮抗剂单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)替代DAPT策略成为了研究探索和临床实践的焦点之一[4]，可能作为CKD患者冠心病管理的重要策略。基于现有证据，现对临床研究中冠心病合并CKD患者常用P2Y12受体拮抗剂相关治疗的安全性和有效性进行回顾，为临床医生选择P2Y12受体拮抗剂的种类、剂量和疗程提供依据。

1 P2Y12受体拮抗剂的药理作用以及在CKD时发生的变化

血小板的活化与聚集是动脉粥样硬化斑块形成的关键驱动因素之一，血液中的腺苷二磷酸可结合血小板表面的P2Y12受体并诱发血小板的聚集，而P2Y12受体拮抗剂可通过结合对应受体有效地抑制这一过程。临床中常用的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。

氯吡格雷为噻吩吡啶类前体药物，经过肝脏细胞色素P450酶代谢后的活化产物能不可逆地结合P2Y12受体。然而，随着肾功能恶化，在接受氯吡格雷治疗的CKD患者中观察到了高血小板反应性发生率增加[5]，即氯吡格雷抵抗，这与患者缺血风险升高相关[6]。

活性药替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆地结合P2Y12受体，意味着在大出血或紧急手术的情况下抗血小板作用能被快速逆转。与氯吡格雷相比，替格瑞洛表现出更快和更强的血小板抑制作用。此外，小型随机研究[7]显示约90%氯吡格雷抵抗的血液透析患者应用替格瑞洛未发生高血小板反应性。

普拉格雷为噻吩吡啶类前体药物，与P2Y12受体的结合不可逆，但较氯吡格雷作用更强以及起效更快，且在CKD患者中高血小板反应性发生率更低[8]。然而，一项头对头比较研究[9]观察到在CKD患者中替格瑞洛的血小板抑制作用强于普拉格雷。因此在预防CKD患者的缺血事件方面，替格瑞洛和普拉格雷可能更具有临床价值，但相对地也增加了出血倾向。

2 ACS合并CKD患者的DAPT策略与最佳药物选择

DAPT策略在ACS的治疗中发挥重要作用，虽然肾功能不全与高出血风险相关，但目前指南与共识推荐所有合并CKD的ACS患者接受DAPT策略，并视情况调整治疗时间和药物剂量(如通过PRECISE-DAPT评分评估出血风险)[10-12]。2020年ESC发布的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征指南[11]指出，大部分CKD患者可能无需调整口服抗血小板药的剂量，但CKD 5期[估算的肾小球滤过率(eGFR) <15 mL/(min·1.73 m2)]患者的药物安全性和有效性数据不足，因此此类患者的合理剂量范围尚不确定。

来自NCDR CP-MI的数据显示，对于合并ESRD的ST段抬高型心肌梗死患者，临床医生更倾向于选择氯吡格雷而非替格瑞洛或普拉格雷[13]，这与氯吡格雷的出血风险较低有关。然而，目前指南并未明确CKD患者的最佳P2Y12受体拮抗剂选择。下面将比较现有研究中氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷在CKD患者中的获益情况。

2.1 氯吡格雷

早期的RCT显示了氯吡格雷在轻度CKD患者中的益处。CURE研究[14]的事后分析显示含有氯吡格雷的DAPT在不同肾功能分组(正常肾功能、轻度或中度CKD)中获益一致；而CREDO研究[15]发现在中度CKD患者中，氯吡格雷降低了心血管风险(包括心血管性死亡、心肌梗死或卒中)的益处。总体来说，氯吡格雷较安慰剂的出血事件更常见，但CURE和CREDO研究显示出血风险与肾功能无显著相关性。然而在ESRD患者中缺少充分研究评估氯吡格雷的出血风险。一项观察性研究[16]发现在透析患者中，PCI后180 d内的全因死亡和心肌梗死发生率随氯吡格雷联合阿司匹林治疗时间延长而降低，但短期和长期治疗的大出血事件发生率无明显差异。

虽然氯吡格雷的高血小板反应性发生率显著高于替格瑞洛和普拉格雷，但不能忽视它在降低出血风险方面可能具有的优势，尤其是对于有严重出血倾向的CKD患者。在纳入了年龄≥70岁ST段抬高型心肌梗死患者的POPular AGE研究的亚组分析中，对于eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的人群，氯吡格雷较替格瑞洛或普拉格雷降低了大出血风险(18.1% vs 30.3%，HR=0.55)，且不增加主要终点事件发生率，但在eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)时组间的大出血风险无明显差异[17]。一项回顾性研究[18]发现，对于植入了药物洗脱支架的肾衰竭患者，与氯吡格雷相比，替格瑞洛或普拉格雷治疗无显著益处，但与出血风险升高的趋势相关。一项纳入12项研究[19]的meta分析显示，相对于标准剂量的氯吡格雷治疗，虽然在轻至中度CKD患者中应用更高剂量的P2Y12受体拮抗剂治疗可降低全因死亡率(RR=0.67，P<0.01)、主要不良心血管事件(RR=0.79，P<0.01)和心肌梗死发生率(RR=0.28，P<0.01)而不增加出血风险，但在严重CKD或透析患者中会显著增加出血风险(RR=1.68，P<0.01)。目前，一项比较氯吡格雷和替格瑞洛在严重CKD和ESRD患者中治疗的多中心RCT正在进行中(NCT03357874)[20]。

2.2 替格瑞洛和普拉格雷

与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷能更有效地降低CKD患者的缺血风险[21]。PLATO研究[22]纳入了多中心的18 624例ACS患者(21.4%合并CKD)，并比较了氯吡格雷或替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT，研究显示在CKD患者中，替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件(心血管性死亡、心肌梗死及卒中)的发生率(17.3% vs 22.0%，HR=0.77)而不增加出血风险。SWEDEHEART是一项前瞻性观察性研究，该研究[23]发现在所有肾功能分层的心肌梗死患者中，替格瑞洛较氯吡格雷的全因死亡、心肌梗死或卒中的综合风险更低(1.19% vs 1.43%)，但出血风险更高(1.93% vs 0.69%)。PROMETHEUS研究[24]则对比了氯吡格雷与普拉格雷治疗的有效性与安全性，倾向评分分层后的结果显示普拉格雷在预防不良心血管事件和出血方面并不优于氯吡格雷。但最近的一项回顾性研究[21]纳入了2 490例合并CKD的ACS患者，显示与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷显著降低了全因死亡(HR=0.82，95%CI0.54～0.96)和再发心肌梗死的风险(HR=0.53，95%CI0.30～0.95)。

根据PLATO和PROMETHEUS研究的结果无法准确地比较替格瑞洛和普拉格雷的疗效，因为可能会受到肾功能的影响。ISAR-REACT 5研究[25]对替格瑞洛和普拉格雷在不同肾功能分层的ACS患者中进行了比较，亚组分析显示肾功能分层的影响不显著，替格瑞洛较普拉格雷的主要终点事件(全因死亡、心肌梗死和卒中)发生率更高(20.5% vs 14.7%，HR=1.47，P=0.029)，出血风险无明显差异。目前二者对ESRD患者益处的比较研究较少。一项回顾性研究[26]发现在ESRD患者中，与氯吡格雷和替格瑞洛相比，普拉格雷显著降低全因死亡率(氯吡格雷：HR=0.82，95%CI0.73～0.93；替格瑞洛：HR=0.78，95%CI0.64～0.95)，而三组间的消化道出血风险无显著差异。

总的来说，需仔细权衡CKD患者的缺血与出血风险。随着肾功能的恶化，出血风险越来越应引起注意。与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷在正常肾功能/轻度CKD患者中的有效性带来的益处可能大于出血风险的代价。但随着CKD的继续进展，出血风险更低的氯吡格雷或许也是可行的选择之一。

3 稳定性冠心病合并CKD患者的DAPT策略

对于稳定性冠心病合并CKD患者，以往研究认为，与仅接受基于DAPT的传统药物治疗相比，接受PCI可能可更好地改善患者的预后[27]。但最近的一项平均随访时间为2.2年的多中心随机研究亚组分析(ISCHEMIA-CKD)[28]纳入了777例稳定性冠心病合并CKD患者，并未发现PCI联合药物治疗较传统药物治疗能显著改善患者预后，反而可能加重肾功能恶化，提示此类患者可优先接受基于DAPT的药物治疗，而无需进行血运重建。此外，该研究中CKD亚组的用药原则与非CKD患者类似，意味着可能无需调整此类患者的P2Y12受体拮抗剂种类和用量亦可获得与PCI相当的疗效。

先前的指南并未明确此类患者的最佳治疗策略，但建议主要依照非CKD患者的治疗原则确定药物的种类与用量[29]。PEGASUS-TIMI 54研究比较了长期应用替格瑞洛对既往患有心肌梗死的稳定性冠心病患者的疗效，在纳入的21 162例患者中包含4 849例CKD患者。CKD亚组的Kaplan-Meier生存分析显示与安慰剂组相比，60 mg(2次/d)(HR=0.81，95%CI0.66～0.99)或90 mg(2次/d)替格瑞洛(HR=0.81，95%CI0.66～0.99)均降低了患者的死亡风险[30]。

综上所述，部分研究已证实P2Y12受体拮抗剂在稳定性冠心病合并CKD患者中的疗效，且仅接受药物治疗对稳定性冠心病患者的优先性可能高于血运重建。

4 DAPT疗程及SAPT策略

即使接受了DAPT，CKD患者的心血管事件和出血事件的发生率也显著高于非CKD患者[2]。DAPT中的阿司匹林可导致严重的上消化道黏膜损伤和出血，因此在保证抗缺血治疗效果的前提下尽可能降低出血风险以及适当缩短DAPT疗程的策略逐渐受到关注。一项纳入5项RCT研究(1 902例CKD患者)的meta分析比较了短疗程组(≤6个月)、12个月疗程组和延长疗程组(≥30个月)PCI后DAPT的有效性与安全性[31]，发现三组间主要终点事件(全因死亡、心肌梗死、卒中和支架血栓形成的复合终点)发生率无显著差异，而大出血事件发生率也无显著差异(但观察到了更短治疗时间的出血事件发生率更低)。

然而，对于有严重出血倾向的CKD患者，适当延长DAPT的治疗时间可能不会显著增加出血风险，反而可能降低不良心血管事件风险。一项针对接受PCI的透析患者的研究[32]表明，与12个月疗程的DAPT相比，较长疗程(18个月)的治疗降低了12个月、15个月和18个月内的不良心血管事件发生率(12个月：HR=0.74，95%CI0.61～0.90；15个月：HR=0.78，95%CI0.64～0.96；18个月：HR=0.79，95%CI0.63～0.99)，但不增加大出血风险。

此外，由于阿司匹林在降低出血风险方面不如P2Y12受体拮抗剂，因此近年来许多大型RCT对CKD患者接受P2Y12受体拮抗剂的SAPT策略(即PCI后接受短时间/不接受DAPT，随后仅使用一种P2Y12受体拮抗剂单药治疗)的有效性和安全性进行了探索。STOPDAPT-2研究[33]比较了氯吡格雷的SAPT策略与常规DAPT策略，发现接受1个月DAPT后替换为氯吡格雷单药较12个月DAPT的主要终点事件(12个月内心血管性死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和出血事件)发生率无明显差异，但SAPT组存在主要终点事件发生率更高的趋势(HR=1.93)。

然而，在大多数针对替格瑞洛的研究中未观察到类似的趋势。TWILIGHT-CKD研究[4]纳入9 006例接受PCI(药物洗脱支架)的高危冠心病患者(包含1 111例CKD患者)并随机分组，试验组接受3个月DAPT后，继续使用替格瑞洛单药；对照组接受12个月的DAPT。结果显示试验组依据欧美出血学术研究会(BARC)定义的 2、3、5级大出血发生率显著低于对照组(4.6% vs 9.0%，HR=0.50，95%CI0.31～0.80)。在GLOBAL LEADERS研究[34]中，15 968例冠心病患者(包含2 171例CKD患者)被随机分组，试验组接受1个月包含替格瑞洛的DAPT后，继续使用23个月的替格瑞洛单药；对照组接受12个月包含替格瑞洛的DAPT，之后服用12个月阿司匹林。结果表明，SAPT策略的抗缺血疗效不劣于DAPT策略，而试验组的复合终点事件(包括全因死亡、卒中、心肌梗死和血运重建)(HR=0.71，95%CI0.53～0.93)以及临床净不良事件(复合终点和BARC 3、5级出血)发生率显著低于对照组(HR=0.71，95%CI0.54～0.92)；二者的大出血事件发生率无显著差异。类似地，TICO研究[35]显示在CKD患者中，与接受12个月包含替格瑞洛的DAPT相比，接受3个月DAPT后替换为替格瑞洛单药治疗的出血风险无显著差异。

出血风险与CKD分期密切相关，需更多的研究探索SAPT策略对于CKD，尤其是ESRD患者的有效性与安全性。根据现有研究结果，CKD患者接受氯吡格雷SAPT策略的获益有限，而TWILIGHT-CKD和GLOBAL LEADERS等研究则提示替格瑞洛SAPT可能是预防CKD患者出血事件的可行选择之一。一项正在进行的研究[36]将比较24个月DAPT策略和氯吡格雷SAPT策略的有效性与安全性(NCT03947229)，可能会为“无早期DAPT”的SAPT策略提供启示。

综上所述，冠心病是CKD患者的重要死亡原因之一，此类患者的抗血小板治疗需仔细权衡缺血与出血风险。对于非严重CKD和ESRD患者，目前的研究已显示P2Y12受体拮抗剂在DAPT策略中能有效地降低心血管和死亡风险。随着更多纳入CKD患者的冠心病临床研究的开展，CKD患者的P2Y12受体拮抗剂治疗将会获得更加充足的循证医学证据。