基于数据挖掘技术探析中药熏蒸治疗膝骨性关节炎的用药规律

徐溢珩， 李月凤， 朱书秀， 游 俊， 黄叶旎， 张 磊*

(1.江汉大学医学院，湖北 武汉 430056；2.成都中医药大学，四川 成都 610072)

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是临床常见的骨关节病，随着社会老龄化进程膝骨性关节炎的患病率也随之升高，其病理特征主要为膝关节持续疼痛和功能障碍、关节软骨退行性改变[1]；不仅极大降低了患者的生活质量，也给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担[2]。目前，对于膝骨性关节炎的临床治疗主要以缓解症状，改善生活质量等为目的[3]；现阶段膝骨性关节炎的治疗方式已从药物、手术治疗逐渐过渡到药物协同针灸、推拿、康复治疗等多种方法的综合治疗，其中中药熏蒸因操作简便、疗效可靠，已广泛应用于临床。研究发现，中药熏蒸可有效改善膝骨性关节炎患者的临床症状、提高患者生活质量[4]，其使用方法有单独运用及联合其他疗法进行综合治疗，如联合中药内服、针灸、推拿、西药、物理疗法等。基于此，本研究收集中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)中关于中药熏蒸治疗膝骨性关节炎的文献数据，运用中国中医科学院中药研究所开发的中医传承辅助平台(V2.5)对其进行数据挖掘，分析中药熏蒸治疗膝骨性关节炎的组方用药规律，以期为临床治疗用药和新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)中选择高级检索，检索词为“膝骨性关节炎”或“膝关节炎”或“膝关节退变”或“膝痹”和“中药熏蒸”，检索项选择“主题”(包括题目和关键词)，文献类型选择“期刊论文”，检索年限为建库至2020年10月18日。

1.2 处方筛选

1.2.1 纳入标准 ①符合膝骨性关节炎的中西医诊断标准；②中药熏蒸单用或联合其他疗法(中药内服、针灸、推拿、西药、物理疗法等)治疗膝骨性关节炎的临床研究文献；③治疗结局判定有效；④中药处方药味完整，剂量记载明确。

1.2.2 排除标准 ①未明确诊断；②综述、Meta分析、个案；③动物实验；④药味不完整、剂量不明确的处方；⑤重复发表、同方异名、同方重复的处方；⑥联合治疗中不属于中药熏蒸的处方。

1.3 数据提取及录入 ①采用Microsoft Excel 2016软件，对纳入文献按照作者、篇名、期刊、组方、治疗方式等进行存储管理；②将符合筛选标准的文献处方录入中医传承辅助平台(V2.5)，建立中药熏蒸治疗膝骨性关节炎的方剂数据库，运用“统计报表”“数据分析”模块进行数据分析。

1.3.1 中药名称规范处理 以全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》[5]及2020年版《中国药典》一部[6]为标准，对录入数据库中的处方中药名称进行统一，如“双花”“银花”规范为“金银花”，“川椒”规范为“花椒”，“乳没”规范为“乳香”“没药”等；中药炮制前后差异不大的视为同一中药，如“酒当归”“当归”规范为“当归”，反之则分开统计，如草乌与制草乌、川乌与制川乌等。

1.3.2 数据录入 由双人2组录入核对，1组录入完成后，另1组对数据进行复核，以保证研究结果的准确性。

1.4 统计学分析 将符合筛选要求的处方数据经规范化处理后，录入中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台(V2.5)“临床采集”板块内，采用“统计报表”功能对数据库中处方进行归经、四气五味分析，“数据分析”功能对数据进行频次统计、关联规则、熵聚类分析。

2 结果

2.1 文献筛选 初步检索数据库，共得到文献1 118篇，其中CNKI 323篇，Wanfang 425篇，VIP 221篇，CBM 149篇，经筛选后，最终得到符合标准的文献287篇，涉及处方288首。

2.2 中药频次、剂量、性味、归经分析

2.2.1 中药频次 288首处方共涉及中药195味，累积使用频次3 716次，其中≥50次者有25味，累积使用频次2 431次，以红花最高，达180次，见表1。

表1 中药频次分布(频次≥50次)

2.2.2 中药剂量 对表1剂量进行分析，见表2。

表2 中药剂量分布(频次≥50次)

2.2.3 中药性味 处方中的中药性味主要为温性(2 085次，67.06%)，其次为平性(684次，22%)、寒性(265次，8.52%)、热性(44次，1.42%)、凉性(31次，1%)；药味主要为辛味(2 222次，41.59%)，其次为苦味(1 686次，31.56%)、甘味(927次，17.35%)、咸味(247次，4.62%)、酸味(231次，4.32%)、涩味(30次，0.56%)，见图1。

图1 中药性味分布

2.2.4 中药归经 处方中的中药归经主要为肝经(2 280次，32.07%)，其次为心经(1 131次，15.91%)、脾经(1 095次，15.40%)、肾经(958次，13.47%)、膀胱经(562次，7.90%)、肺经(376次，5.29%)、胃经(327次，4.60%)、胆经(187次，2.63%)、大肠经(129次，1.81%)、心包经(47次，0.66%)、小肠经(9次，0.13%)、三焦经(9次，0.13%)，见图2。

图2 中药归经分布

2.3 中药关联规则分析 基于中医传承辅助平台Apriori算法所提供的数据分析功能，点击“组方规律”模块分别对中药进行“用药模式”“规则分析”研究，支持度设置为20%(支持度个数为58)，置信度设置为0.9，得到常用药对43对，频次≥70次者有28对，见表3，再选择规则分析，得到8条关联规则，见表4。将不同支持度下的中药关联关系进行网络可视化展示，当支持度为10%时，能较全面地展示常用中药组合，但种类繁多复杂；为20%时，能较清晰地展示中药之间的组合规律；为30%时，外围中药明显减少，核心中药组合有红花、乳香、没药、伸筋草、透骨草、威灵仙、当归，见图3。

2.4 新方分析 采用中医传承辅助平台的“新方分析”模块进行新方分析，基于改进互信息法分析中药关联度，以复杂系统熵聚类算法分析核心组合，参考软件说明结合经验判断与不同参数提取数据预读，设置相关度为7，惩罚度为2，通过聚类、提取组合演化出含3～4味中药的核心组合17组，见表5。采用无监督的熵层次聚类算法，在提取以上核心组合的基础上进行聚类，得到新处方8首，见表6、图4。

表3 常用药对(频次≥70次，支持度≥20%)

表4 关联规则(置信度≥90%)

注：A为支持度10%，B为支持度20%，C为支持度30%。

表5 中药核心组合

表6 新处方

图4 新处方网络图

3 讨论

中医认为，膝骨性关节炎属“骨痹”范畴，该病与肝、脾、肾三脏密切相关[7]，多因肝肾亏虚、气血不足，以致风寒湿邪侵袭、气滞血瘀痰阻而发病；其证型可分为气滞血瘀型、湿热痹阻型、寒湿痹阻型、肝肾亏虚型和气血虚弱型[8]。中药熏蒸疗法为膝骨性关节炎中医诊疗指南中全病程推荐的外用疗法之一[8]，是利用温热效应使中药有效成分借助热能作用于患处[9]，以达活血通经、松弛肌筋等效果。

从用药频次统计中发现，中药熏蒸治疗膝骨性关节炎的种类以活血化瘀类、祛风湿类为主；通过中药关联规则分析发现，出现频次较高的中药药对在组方配伍中也主要发挥出活血化瘀、祛风除湿的作用。处方中的中药剂量大多为15 g，四气、五味以温、辛为主，归经以肝经为主。另外，用药频次≥50次的常用药物中补益肝肾的仅有牛膝、杜仲和川牛膝，并且排名都偏后，这与中医认为膝骨性关节炎的病因多责之肝肾不相符，反映出中药熏蒸治疗膝骨性关节炎的临床诊疗中肝肾亏虚型并非主要证型。

根据用药模式可知，频次较高的中药药对有伸筋草-透骨草、没药-乳香、红花-伸筋草、红花-透骨草、红花-威灵仙等；置信度较高组合有没药，威灵仙→乳香、没药，伸筋草→乳香等。红花具有活血通经、散瘀止痛功效，其有效成分黄酮类等能抗炎、镇痛、扩张血管、改善血供及局部微循环等[10]；没药、乳香均具有活血定痛，消肿生肌功效，是治疗膝骨性关节炎的常用药对[11]，其有效成分萜类具有抗炎、镇痛等作用[12]；伸筋草具有祛风除湿、舒筋活络功效，其有效成分生物碱、三萜类具有抗炎、镇痛、抗氧化等作用，可加快损伤组织的修复[13]；透骨草具有活血化瘀、舒筋活络功效，其有效成分生物碱、挥发油类化合物等具有抗炎、镇痛等作用，可有效缓解疼痛[14]；威灵仙具有祛风湿、通经络功效，其有效成分皂苷类、酚类等具有抗炎镇痛、解痉等作用，可加强对软骨保护等[15]。

另外，基于复杂系统熵层次聚类分析得到核心组合17组、新处方8首，其中新方1具有活血散瘀、行气止痛等功效，侧重于治疗气滞血瘀型；新方2、新方5具有补益肝肾、行气止痛等功效，均以治疗肝肾亏虚型为主；新方3具有活血止痛、祛风通络等功效，可治疗气滞血瘀型；新方4具有通络止痛、利湿散结等功效，侧重于治疗寒湿痹阻型；新方6具有健脾渗湿、清热除痹等功效，以治疗湿热痹阻型为主；新方7具有利水渗湿、养血止痛等功效，可治疗气血虚弱型；新方8具有利湿去浊、清热除痹等功效，侧重于治疗湿热痹阻型。

4 结论

血瘀与湿邪凝滞为膝骨性关节炎的主要病机，中药熏蒸治疗膝骨性关节炎以活血化瘀、祛风除湿、舒筋活络为主，辅以补益肝肾、补益气血之法。本研究可为其临床治疗用药及新药的研发提供一定参考，但潜在新方是基于无监督的熵层次聚类而成，其临床疗效是否合理应依据临床辨证来进一步验证。