经颅直流电刺激调控认知功能的研究进展

卢钰琳，罗庆华

（重庆医科大学附属第一医院精神科，重庆 400016）

0 引言

经颅直流电刺激（Transcranial direct current stimulation,tDCS）是一种通过头颅表面的电极施加微弱电流（1～2 mA），从而调节大脑皮层的兴奋性的非侵入性脑刺激工具[1]。因其具有操作简单、安全有效、成本低廉、简易便携等特点，已被广泛应用于神经病学与精神病学等领域的研究[2-4]。本文首先将简要介绍经颅直流电刺激的作用机制及其在认知功能调控方面的研究进展。

1 tDCS的作用机制

tDCS刺激强度较低且恒定，持续时间一般为5～30分钟。刺激电极的极性不同，对大脑皮质产生的作用也有所不同。最早的动物实验表明，tDCS通过改变神经元的静息电位来调节大脑皮层的兴奋性，即阳极tDCS使神经元去极化，增强大脑兴奋性，阴极tDCS使神经元超极化，抑制大脑兴奋性[5-6]。Natasza等研究表明tDCS可额叶皮层的兴奋性的增高与受试者工作记忆的改善相关,而执行功能任务的表现的提高与前扣带皮层的活动减少有关[7]。

当然，也有部分研究表明tDCS可以调节认知相关突触可塑性机制的分子途径，从而改善认知功能[8]。研究发现tDCS可以通过诱导长时程增强、调节抑制性γ-氨基丁酸浓度和兴奋性谷氨酸水平和上调神经可塑性相关蛋白，如 c-fos、脑源性神经营养因(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)或N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptors,NMDARs）等来改善认知[9-13]。

随着tDCS机制研究的进展，越来越多研究表明，tDCS可通过调节大脑各区的功能连接从而改善认知功能。Amber等人研究表明阳极tDCS会使其所作用部位与其远程节点的连接性降低。如刺激DLPFC时，额顶网络和次级前扣带回皮质之间的连接性降低，而刺激外侧颞顶区时，听觉-躯体运动网络和额叶岛盖之间的连接性降低[14]。还有研究发现左DLPFC的高清经颅直流电刺激（High-definition transcranial direct current stimulation,HD-tDCS）降低了默认模式网络和皮层下网络之间的功能连接[15]。tDCS也可以增加脑区间的功能连接，如有研究发现右DLPFC的阳极tDCS可增加丘脑与颞叶和左尾状核的功能连接[16]。初级运动皮层（the primary motor cortex,M1）的阳极网络靶向经颅直流电刺激（Network-targeted transcranial direct current stimulation ,Net-tDCS）可使得感觉运动网络与前额叶和顶叶之间的负性连接增加[17]。

总体来说，目前对于tDCS的作用机制的假说更倾向于tDCS通过调节大脑皮层兴奋性从而改善认知功能，但随着其他神经生理、电生理及神经影像相关的研究的发展，未来对tDCS作用机制的了解可能会更全面。

2 tDCS对学习的影响

学习是认知功能中非常重要的一部分，是获取新信息的过程，是记忆的基础。Soichiro等人研究发现针对左DLPFC的阳极tDCS可以通过改善与运动学习相关的额顶-海马旁区域以及语言相关区域的大脑功能来提高受试者在运动学习任务中的表现[18]。Tomofumi等人通过对健康人进行针对M1的阳极tDCS，结果得出针对M1的阳极tDCS增强了运动皮层的可塑性并改善了健康成年人的运动学习，Pejman等人的研究也得出类似的结论[19-20]。Stevan等人为探究tDCS对于语言学习的影响，对健康受试者进行4次针对左DLPFC的HD-tDCS ，结果发现受试者的语言学习的速度得到了提高[21]。Garon等人研究也表明左额下回（the inferior frontal gyrus，IFG）的阳极 tDCS 可以改善老年人的语言联想学习，并且这种改善在为期3个月的随访中持续存在[22]。除动作学习和语言学习外，tDCS与其他特殊学习方面的联系也在不断地探索中。Benjamin等人通过刺激右腹外侧前额叶皮 层（the ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC）来探究tDCS对于类别学习的影响，健康受试者在接受tDCS的同时进行类别学习训练，在刺激前后进行分类测试，结果显示阳极和阴极tDCS都提高了分类的准确性，阳极tDCS提高了20.6%，阴极tDCS提高了14.4%[23]。

研究表明tDCS可以提高学习能力，尤其是运动学习和语言学习，提示其有望成为一种促进脑卒中后言语功能和运动功能恢复的康复方法，但这之前需要更多样本量更大的临床研究去验证其有效性。

3 tDCS对记忆的影响

记忆是学习的结果，即将获取的信息进行存储和读取的过程，在认知功能起着十分重要的作用。工作记忆是一项对信息进行储存、处理和操作以供短期使用的认知系统，DLPFC和后顶叶皮层（the posterior parietal cortex ,PPC）与其密切相关[24-25]。Zoha等人对通过让老年人接受施加于左DLPFC的阳极tDCS来评估其对工作记忆的影响，结果显示受试者n-back任务期间的平均反应时间明显下降[26]。也有人研究表明刺激双侧DLPFC同样可以改善工作记忆[27]。通过对左PPC和左IFG施加阳极tDCS发现，刺激左侧PPC可以提高言语工作记忆，对听觉工作记忆无明显影响，而刺激左侧IFG则言语及听觉工作记忆均得到改善[28]。Marianna等通过考察已有研究进一步证实阳极tDCS可以通过诱导皮层兴奋性而显著提高工作记忆性能[24]。虽然大部分研究采取的都是阳极刺激模式，也有部分研究揭示了阴极刺激改善认知功能的潜在可能。Klaartje等人研究表明针对PPC的阴极tDCS可以改善工作记忆的精度，且双侧的阴极tDCS效果比单侧阴极tDCS效果好[29]。但也有研究得出了不同的结果，Marko等人的研究发现刺激右DLPFC和双侧 PPC对工作记忆的积极影响。但刺激左DLPFC后工作记忆无明显改变[30]。也有人试图探究不同的刺激时机是否会造成不同的影响，Maximilian等人则通过对比离线tDCS（在两次任务期间进行刺激）、在线tDCS（在任务的同时进行刺激）和伪tDCS下受试者n-back 任务的表现得出，离线tDCS能更明显地提升反应速度和准确率[31]。

除了工作记忆，tDCS也可以改善其他记忆方面。情景记忆是对特定事件的记忆，其随着年龄的增长而下降。Angela等人、Marco等人和Ros等人均发现，针对左VLPFC的阳极tDCS 可以改善受试者的情景记忆，但Angela等人强调这种记忆的增强仅限于在有意记忆期间给予阳极tDCS的情况下[32-34]。Huo等人也通过荟萃分析表明tDCS可以改善老年人的情景记忆，且采取双侧刺激或刺激更大的区域将会获得更大的收益[35]。也有研究发现tDCS可以改善面孔联想记忆和对视觉长期记忆的编码，但面孔联想的记忆的改善只在年轻人中存在，对于老年人则无明显积极作用[36-37]。

因为越来越多的研究表明tDCS可以改善记忆，所以tDCS已被广泛应用于临床上改善阿尔兹海默病、帕金森病、脑卒中、精神分裂症患者的记忆能力，并且取得了一定的成果[38-41]。但tDCS改善工作记忆的效果尚不稳定，有些研究的结论甚至出现了矛盾，还需要进一步研究发现最稳定的刺激模式。

4 tDCS对感知的影响

感知是大脑对外部感觉刺激的觉察、组织、理解和整合的一系列过程，包括视觉、听觉、痛觉、触觉、嗅觉等。

4.1 视觉

Antal等人进行了一系列关于tDCS与视觉的研究，最初的研究显示tDCS可以改善视觉对比敏感度，但这种改变持续短暂，仅能维持10分钟左右。紧接着他们又发现针对初级视觉皮层的阳极tDCS可以降低光幻视的阈值和改变视觉诱发电位的幅值[42-45]。Dolzhich等人进行了tDCS联合药物治疗对弱视儿童的疗效评价，结果发现有81.4%的患者视力得到了改善[46]。但tDCS对视觉感知的作用尚不肯定，Castaño等人建立了弱视大鼠模型，将动物的视运动反射作为评估视力的标准，通过对比大鼠在视运动反应测验的表现来探究阳极 tDCS是否可以改善视力，结果显示tDCS 使得弱视大鼠的视力几乎完全恢复，但健康大鼠对照组在tDCS后则出现视力下降[47]。

此外，也有一些关于特殊视觉感知的研究。Wang等人利用经典的艾宾浩斯错觉和庞佐错觉来探究tDCS对视觉尺寸感知影响，结果显示枕部阳极tDCS会加重这两种视错觉[48]。Chen等人的研究还发现单次针对视觉皮层的tDCS可改善不同视觉偏心和不同视觉任务下的视觉拥挤[49]。这提示tDCS可能是一种在拥挤场景中快速改善空间视觉的有前景的方法。

虽然大部分的研究表明tDCS对于视觉有积极作用，但也有研究提示tDCS可能对健康个体产生不利的影响， 因此还需要不断地验证其作用并且在使用时也应采取更可控的方式。

4.2 听觉

Hamidreza等人和Souza等人均发现阳极tDCS可以显著地缓解耳鸣，只是刺激的部位不同，前者为颞叶，后者为颞顶区[50-51]。而Zaehle等人利用听觉诱发电位来探究tDCS对听觉的影响，结果显示颞叶的阳极tDCS可以增加听觉P50分量的幅度，颞顶叶区域的阴极tDCS可以增加听觉N1分量的幅度[52]。还有研究发现听觉皮层的双侧阳极tDCS可增强皮质可塑性，导致 N100 幅度增强[53]。而这些听觉诱发电位的变化源于tDCS介导的听觉皮层兴奋性的改变。这可能帮助我们揭示tDCS治疗包括耳鸣在内的听力障碍相关的潜在机制[54]。Jones等人利用脑电图来探究tDCS对听觉伽马反应的影响，结果发现tDCS加强了γ相联结和ɑ-γ相位-振幅耦合。而听觉γ波段 (＞30 Hz) 活动是自闭症、精神分裂症和双相情感障碍中皮质兴奋-抑制平衡的生物标志物。这也使得tDCS可能成为用于治疗上诉疾病的方法[55-56]。

4.3 其他感知

时间感知是一种日常生活中不可或缺的能力，Oyama等人通过刺激右侧PPC来探求tDCS对时间辨别能力的影响。研究结果显示阴极tDCS通过抑制右侧PPC而增强时间辨别能力[57]。最近的一项荟萃分析还表明tDCS可以减轻健康个体对实验诱发的疼痛刺激的感知，但其作用的效果受实验诱导疼痛刺激的方式和tDCS参数的影响[58]。

5 tDCS对注意的影响

注意是指在选择、过滤和使用信息进行进一步处理时的一系列认知处理过程。它是一种比较复杂的认知功能，主要包括三种成分：警觉网络、导向网络和执行控制网络[59]。Gögler等人研究表明单次左DLPFC的阳极tDCS通过增强MDD患者的注意警觉网络，进而提高了视觉处理速度，但在健康对照组中未发现类似的作用[60]。Greg等人也发现单次左DLPFC的阳极tDCS可以改善路易体痴呆患者注意警觉网络[61]。Miler等人最近的一项研究表明，单次左DLPFC的阳极tDCS刺激可以改善健康成年人对注意力的执行控制[62]。但也有研究显示出不同的结果，Silva等人的研究发现针对DLPFC的阳极tDCS可以增强注意导向网络和执行控制网络，但对警觉网络无明显积极作用[63]。同时，Luci等人和Lo等人先后研究发现，针对右PPC的阳极tDCS可以显著增强注意导向网络功能，但对注意警觉网络和执行控制网络无明显影响[59,64]。

虽然有众多研究表明tDCS有助于改善注意力，且已有研究将tDCS用于治疗注意缺陷多动障碍，但各项研究的刺激模式并不统一，且研究结果存在差异，还需要进一步明确tDCS对注意的影响以形成特定的模式用于今后的临床及研究。

6 tDCS对决策的影响

决策过程在日常生活中发挥着至关重要的作用，可以将它简单地理解为从多种替代方案中选择适应性最强的行为的能力[65]。先前的研究表明DLPFC与决策过程有着密切的关系[66]。Gilmore等人将tDCS施加于左右DLPFC（右阳极/左阴极），研究其对退伍军人气球模拟风险任务的影响，结果显示阳极tDCS减少了退伍军人的冒险行为，且这种情况在为期2个月的随访中持续存在[67]。Adriana等人利用同样的刺激模式发现，tDCS可以有效改善赌博行为[68]。Julien等人和León等人的研究发现刺激眶额皮质也增加受试者的有利决策和冲动控制，但后者的研究中这种改变仅存在于女性人群[65,69]。此外，也有研究发现tDCS可以影响个人的道德决策，增加社会决策的公平性[70-72]。

总的来说，适宜的tDCS有利于决策，但也有研究发现tDCS对决策的影响存在性别上的差异，这提示我们在未来的临床研究中有必要考虑性别与刺激效果的相互作用。

7 tDCS对情绪的影响

现有的研究普遍认为DLPFC与情绪密切相关，其中左DLPFC与积极情绪相关，而右DLPFC与消极情绪相关，故tDCS与情绪相关的研究多选择刺激DLPFC[73]。Tatiana等人通过刺激左右DLPFC来探究tDCS对情绪调节的影响。健康受试者在执行情感切换任务的同时接受tDCS（阳极右DLPFC/阴极左眶上缘、阳极左DLPCF/阴极右眶上缘），结果显示右侧DLPFC刺激从情感转换到性别更容易（降低了性别转换成本），左侧从性别转换到情感更容易（降低了情感转换成本）[74]。tDCS还可以调节某些特定的情绪。Yu等人研究发现OFC的阳极tDCS可以降低后悔情绪的强度[75]。Herrman等人发现施加于右侧下额叶皮层的tDCS减弱了对不可预测的威胁的恐惧[76]。此外还有研究发现针对左PLDFC的阳极tDCS可以通过减少负面情绪影响来改善记忆[74]。

现有的研究表明刺激DLPFC可以调节情绪的灵活性，未来可以在tDCS治疗抑郁症等情绪障碍上进行更深入的研究。同时tDCS对于恐惧等情绪的作用也给未来治疗恐惧症、创伤后应激障碍等疾病提供了新的思路。

8 总结与展望

tDCS作为一种新型的神经调控技术，其对认知功能的影响已被广泛地应用于脑卒中、阿尔兹海默病、精神分裂症、抑郁症等神经科学、精神病学领域的研究。但目前tDCS调控认知的研究仍存在一下几个问题：其一，tDCS的作用机制尚不明确，虽然目前的研究从神经生理、电生理、神经影像等多个领域进行了研究，但各个层面之间的相互联系、相互作用还有待阐释；其二，tDCS对于部分认知功能的调控作用还不能确定，部分研究结果矛盾，还需要进行更大样本的研究；其三，影响tDCS对认知功能的调控作用的因素众多，刺激时间、刺激次数、刺激电流强度、刺激部位，现有的研究在刺激方案和结果测量方面存在显著差异，还需要进行更系统的研究以确定统一的最佳的范式以用于今后的临床治疗。

总之，tDCS是一种安全、简单、便捷、有效的神经调控技术，越来越多的研究表明其对学习、记忆、注意、决策等认知功能有积极的作用，今后可以更深入地探究tDCS的作用机制及进行更多的临床研究以推动其从试验向临床的转换。相信未来tDCS一定会有更大的发展空间。