低氧诱导因子-1α的生物学功能及其在肾纤维化中作用的研究进展

邹开燕，王淑君，姚翠微

（广东医科大学附属医院，广东 湛江 524000）

缺氧是临床各种急慢性疾病的常见病理过程，可由缺血性损伤、炎症、肿瘤等引起，其对机体的影响取决于缺氧组织、缺氧程度和持续时间。机体对缺氧或低氧做出的适应性改变与缺氧诱导因子（HIF）家族密切相关，其可诱导大量基因的表达，帮助细胞适应缺氧环境。

1 HIF 的结构和分型

Wang 和Semenza 于1992 年对促红细胞生成素（EPO）基因进行研究时发现，在低氧条件下，一种因子可与EPO 基因结合并正向调控EPO 进行高于正常值7倍的转录[1]。1995 年，该因子被命名为HIF-1，并确定其是由 HIF-α 和 HIF-β 亚基组合的异源二聚体。HIF属于碱性- 螺旋- 环- 螺旋（bHLH）转录因子家族。其α 亚基的N 端是一个bHLH 区域，负责与靶向DNA结合调节转录；接着是Per/Arnt/Sim （PAS）同源区域，与HIF-β 结合形成二聚体。PAS 区域后为氧依赖降解（ODD）区域，参与HIF-α 的降解，C 端是2 个反式激活结构域（TAD）。HIF-β 亚基是组成性表达结构，需联合α 亚基发挥生理作用[2]。

根据α 亚基的不同，HIF 可分为HIF-1、HIF-2及HIF-3。HIF-1 是HIF 家族的重要成员，与氧感知及缺氧反应密切相关，在组织细胞中广泛表达。不同类型的肾脏细胞表达的HIF 亚型不同，HIF-1 主要在肾小管细胞中表达，HIF-2 主要在肾间质细胞及内皮细胞中表达[3]。HIF-3α 可抑制PAS 结构域蛋白，缺氧时与HIF-1α 和HIF-2α 竞争靶基因的转录元件对低氧基因表达起负性调控作用[4]。

2 HIF 的调控与功能

2.1 HIF 的调控

研究表明，细胞内氧浓度是HIF 的主要调节因素。氧气充足条件下，HIF-1α 脯氨酰残基可通过依赖氧的脯氨酰羟化酶（PHDs）羟基与VHL 抑癌蛋白- 泛素连接酶复合物结合，进而由泛素-蛋白酶体路径快速降解。……