血清TSH、Cyfra 21-1、TgAb 联合15 MHz 高频超声在HT 背景下诊断PTC 患者中的应用

杨海涛 康磊 李晓雪

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）为临床中常见的自身免疫性疾病，临床中认为其与甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）之间存在一定的联系。近年来PTC 发病率逐年增加，及时对患者做出正确诊断对改善其预后有积极影响［1］。超声检查为PTC 检测的重要手段，对患者淋巴结转移、侵袭性评估具有一定的参考价值，但单独采用超声检查对患者颈部观察存在一定局限性，因此临床中建议联合血清指标进行检测［2］。促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）正常分泌对维持甲状腺生长及功能有重要意义，有研究显示，TSH 水平升高甲状腺结节发展成为PTC 的风险也随之增加，认为TSH 与PTC 之间关系密切［3］。甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibodies，TgAb）属于甲状腺自身抗体，在HT 患者中表达为明显上升趋势。细胞白蛋白19 片段（Cellular albumin 19 fragment，Cyfra21-1）为新型肿瘤标志物，主要分布于鳞状上皮与单层上皮细胞中，在恶性肿瘤中其表达明显升高［4］。本研究将通过分析PTC 患者血清中TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平及高频超声表现，了解血清TSH、Cyfra 21-1、TgAb 联合高频超声对PTC 的诊断价值，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年10 月至2021 年10 月秦皇岛市工人医院收治的PTC 合并HT 患者104 例（观察组），其中男21 例，女83 例，平均年龄为（55.78±3.16）岁，临床分期［5］：Ⅰ～Ⅱ期41 例，Ⅲ～Ⅳ期63 例。纳入标准：①HT 以甲状腺组织淋巴细胞浸润为诊断标准，经病理或超声引导下粗针活检确诊为PTC，符合《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》相关诊断标准［6］；②入院前未进行相关治疗；③临床资料完整。排除标准：①有免疫系统的疾病；②合并存在心、肝、肾等严重原发性疾病者；③合并其他肿瘤者。另选取本院同期收治的单纯HT 患者91 例作为对照组，其中男14 例，女77 例，平均年龄为（56.14±4.13）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 高频超声检查

仪器：Aix Plover 彩色多普勒超，高频线阵探头（频率：15 MHz）。垫高后颈部呈现后仰状态，暴露颈前区检查部位，从横切面、纵切面，由浅到深，由内到外观察患者病灶情况。由两名专业的影像科医生使用双盲法进行评估。

1.2.2 TSH、Cyfra 21-1、TgAb 检测方法

患者入院次日清晨空腹状态下抽取静脉血液5 mL，离心后（离心半径：10 cm，时间：10 min，转速：3 000 r/min）获取上清液待检。采用化学发光法检测TSH、TgAb，Coulter Unicel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪购自美国贝克曼，试剂为仪器配套；采用放射免疫法检测Cyfra 21-1，试剂购自福建新大陆生物技术有限公司。

1.2.3 结果判定

血清标志物参考值以试剂盒说明书为标准：TSH 为0.30～3.60 mU/L、TgAb 为0～34 U/L、Cyfra 21-1＜3.30 ng/mL。超声检查甲状腺乳头状癌超声诊断标准：参考超声甲状腺影像报告与数据系统（TI-RADS）分级［7］中的标准，以TI-RADS 分 级≥4 级为恶性，以TI-RADS 分级＜4 级判定为良性。TSH、TgAb、Cyfra 超过参考值范围为阳性，联合检测中≥2 个指标为（+）则判定为（+）。

1.3 观察指标

对比不同人群中TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平以及超声征象，分析TSH、Cyfra 21-1、TgAb 联合15 MHz 高频超声对PTC 合并HT 的诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用n（%）表示，并采用χ2检验；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析TSH、Cyfra 21-1、TgAb 联合15 MHz 高频超声对PTC 合并HT 的诊断价值，均以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平比较

观察组TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平比较（±s）Table 1 Comparison of the expression levels of TSH，Cyfra 21-1 and TgAb between the 2 groups（±s）

表1 两组TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平比较（±s）Table 1 Comparison of the expression levels of TSH，Cyfra 21-1 and TgAb between the 2 groups（±s）

组别对照组观察组t 值P 值n 91 104 TSH（mU/L）2.14±0.24 4.54±0.66 32.832＜0.001 Cyfra 21-1（ng/mL）2.11±0.35 6.57±0.74 52.567＜0.001 TgAb（U/L）66.26±15.26 126.69±15.97 26.912＜0.001

2.2 两组高频超声征象比较

观察组患者高频超声征象中边缘毛躁、形态不规则、结节纵横比≥1、内部低回声、微钙化、血流分布为Ⅱ～Ⅲ级占比明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组高频超声征象比较［n（%）］Table 2 Comparison of high-frequency ultrasound signs between the 2 groups［n（%）］

2.3 联合检测PTC 合并HT 的诊断价值

依据ROC 曲线可知，TSH、Cyfra 21-1、TgAb联合高频超声检测对PTC 合并HT 诊断敏感度和特异度分别为78.40%、72.90%，AUC=0.804（95%CI：0.707～0.898），明显高于四者单独诊断（P＜0.05）。见表3、图1。

表3 联合检测对PTC 合并HT 的诊断价值Table 3 The diagnostic value of combined detection for PTC combined with HT

图1 ROC 曲线图Figure 1 ROC curve

3 讨论

高频超声检查方便、快捷，且属于无创性检查，重复性好，易被患者接受，在PTC 早期筛查、临床分期及预后评估中具有独特的优势。以往研究显示，高频超声检查主要通过了解患者病灶形态、边界、内部回声、血流改变等方面对患者基本情况做出诊断［8］。本研究结果显示，PTC 与甲状腺良性疾病高频超声征像存在差异，PTC 患者甲状腺结节边界边缘毛躁、形态不规则，结节纵横比多≥1，结节内部多为低回声，且可见微钙化，血流分级以Ⅱ～Ⅲ为主，且本研究患者伴有HT，因此在检查中可见结节周围存在炎性浸润现象。但也有研究提出，超声检查对于超声征象改变不明显、位置较深或微小结节检出情况不佳，易出现漏诊的情况［9］。因此，单一的标准对PTC 诊断略显不足。

TSH 为腺垂体分泌的一种激素，负责调控甲状腺细胞的增殖、甲状腺激素合成分泌以及甲状腺的血液供应，在维持甲状腺功能中有重要的调控作用［10］。甲状腺功能异常时可引起甲状腺激素合成和分泌，进而影响到垂体TSH 的分泌和血清TSH 水平。有研究显示，TSH 水平与甲状腺肿瘤关系密切，在甲状腺恶性肿瘤中其水平明显升高［11］。也有研究显示，PTC 患者中TSH 水平升高为甲状腺癌预后复发的危险因素，认为TSH 在PTC 形成中具有一定的作用，其高水平可以作为甲状腺癌复发的重要指标［12］。TgAb 主要抗原成分为甲状腺球蛋白，位于甲状腺滤泡胶质中，可影响甲状腺素的合成、分泌，作为首个被发现的甲状腺自身抗体，TgAb对甲状腺疾病有较高的特异性［13］。以往研究显示，HT 患者中TgAb 表达水平显著升高，TgAb 可能与甲状腺淋巴细胞的浸润存在联系，且TgAb 抗体水平高低与患者淋巴细胞浸润程度为正相关［14］。TgAb 抗体可辅助T 淋巴细胞活化，进而刺激激活补体和抗体依赖性细胞，从而介导细胞毒性作用，破坏甲状腺细胞［15］。Jing 等［16］研究显示，TgAb 水平与PTC 患病风险密切相关。细胞角蛋白（Cytokeratin，CK）是构成机体细胞骨架的中间丝状物质，主要存在内皮细胞胞浆中，Cyfra 21-1 则是CK19 中的一个片段，其在多种恶性肿瘤中表达明显上升。研究显示，甲状腺髓样癌和滤泡癌中Cyfra 21-1 表达水平明显高于甲状腺良性疾病与健康对照组，提示其对甲状腺肿瘤恶性程度预测有一定的参考意义［17］。本研究中，观察组TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表达水平均高于对照组，与上述研究结果相符。进一步绘制ROC 曲线可知，相比超声与TSH、Cyfra 21-1、TgAb单独诊断，四指标联合诊断敏感度特异度均高于四者单独检查，提示联合诊断可提高对PTC 诊断效能。但本研究并未分析四种指标进行两两结合或三指标结合对PTC 价值分析，后续将扩大样本研究量进行深入分析，为临床检测方式选择提供参考。

综上所述，血清TSH、Cyfra 21-1、TgAb 联合15 MHz 高频超声对PTC 合并HT 诊断效能佳，对临床早期诊断具有一定参考价值，在临床中对于无法明确诊断时应结合多种检查结果做综合考虑，以有效减少误诊、漏诊率。