糖尿病与肌少症关系研究现状

王金萍，王 丽

糖尿病(diabetes mellitus,DM)作为常见的慢性病，患病率不断增加，严重威胁着人类健康，影响病人生活质量。据国际糖尿病联盟(IDF)[1]最新统计，2019年全球约4.63亿人患糖尿病，患病率达19.3%；预计到2045年，全球糖尿病病人达到约7.002亿例。我国约有1.164亿成人糖尿病病人，成为全球糖尿病患病人数最多的国家。目前，研究发现糖尿病和肌肉减少症(简称肌少症，sarcopenia)之间存在密切的关系。肌少症是一种骨骼肌量减少且肌肉力量下降的广泛性、进行性的骨骼肌病变[2]。由于肌肉体积和力量降低，病人的日常活动能力显著受限，易出现活动无耐力、疲乏、跌倒等不良健康事件。研究发现糖尿病病人发生肌少症的风险显著高于非糖尿病病人，而合并肌少症可能会导致糖尿病病人不良预后的风险增加等[3]，这可能与糖尿病和肌少症的发病机制具有一定的共同之处有关。

本文就糖尿病与肌少症的关系以及糖尿病合并肌少症相关的研究进展进行总结归纳，希望能为此类病人的临床和社区康复提供一定的指导和参考。

1 糖尿病与肌少症的定义及诊断标准

糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或两者兼而有之而导致高血糖为特征的代谢紊乱。绝大多数病例为2型糖尿病(T2DM)，这是由于胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗增加的结果[4]。世界卫生组织(WHO)在1999年对糖尿病的诊断标准为：糖尿病的疾病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)或空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)或OGTT试验中，2 h PG水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)[5]。

肌肉减少症(简称肌少症)是一种与年龄相关的退行性骨骼肌疾病，表现为肌肉质量、肌力和功能的进行性和全身性下降[2]。关于肌少症的诊断方法有很多，还未形成统一的诊断标准，现有的诊断标准包括来自欧洲肌少症工作组(EWGSOP)标准、国际肌少症工作组(International Working Group Sarcopenia,IWGS)标准、美国国立卫生研究基金会(the Foundation for the National Institutes of Health, FNIH)标准、亚洲肌少症工作组(AWGS)标准以及中国中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会等组织的推荐。目前使用较多的是欧洲肌少症工作组的诊断标准和亚洲肌少症工作组在参照欧洲肌少症工作组的诊断标准结合亚洲人群特点，制定的符合亚洲人群的诊断标准。

2018年欧洲老年人肌少症工作组总结了近10年来对肌少症的研究成果，对肌少症诊断标准做了最新修订[6]，并对肌少症的严重程度进行了分层，最新诊断标准如下：①握力：男性握力<27 kg，女性握力<16 kg；②肌肉质量：采用双能X线吸收仪(Dual-energyual X-ray Absorptiometry,DXA)测定四肢骨骼肌质量(Appendicular Skeletal Muscle Mass,ASM)，以ASM(kg)/身高(m)的平方算出肌肉质量指数(Appendicular Skeletal Muscle Index,ASMI):男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.5 kg/m2；③体能测试：4 m步行速度≤0.8 m/s。符合标准①诊断为可能肌少症；符合标准①，并同时满足标准②，可以诊断为肌少症；同时满足①②③，诊断为严重肌少症。

2019亚洲肌少症工作组(AWGS)推出了最新肌少症诊断及治疗专家共识[7]修订了亚洲肌少症的诊断策略、界值和治疗方案。制定了符合亚洲人群种族的肌少症诊断标准，其具体诊断标准如下：①测定握力，若男性握力值<28 kg、女性握力值<18 kg，则诊断为肌肉力量下降；②测定6 m步行速度≤1 m/s，则定义为体能下降；③使用DXA法测定四肢骨骼肌含量，若男性ASMI小于7.0 kg/m2、女性ASMI<5.4 kg/m2；使用生物电阻抗(BIA)法测定四肢骨骼肌含量，若男性ASMI<7.0 kg/m2、女性ASMI<5.7 kg/m2，则定义骨骼肌含量下降。若符合标准①和③或②和③即诊断为肌少症；若同时符合3条标准，则诊断为严重肌少症。

目前，糖尿病合并肌少症并无特殊的诊断标准，指的是同时满足这两种疾病诊断标准的人群。

2 糖尿病病人肌少症发病风险和不良后果

研究发现糖尿病病人发生肌少症的风险显著高于非糖尿病病人。韩国肌少症肥胖研究(KSOS)对810名受试者(414名糖尿病病人和396名非糖尿病对照受试者)的研究报告显示[8]，糖尿病病人肌少症患病率为15.7%，显著高于对照组的患病率6.9%。Cui等[9]对长春市住院的糖尿病病人进行的横断面调查研究显示，糖尿病病人肌少症的患病率为28.8%。中国一项对1 090名60岁以上社区老年人进行调查，研究肌少症与2型糖尿病之间的关系，结果显示2型糖尿病病人肌少症和肌少症前期的患病率为14.8%和14.4%，显著高于健康人群的肌少症和肌少症前期的患病率11.2%和8.4%[3]。冯筱[10]对就诊江苏大学附属医院的330名60岁以上的老年人进行研究发现，2型糖尿病病人肌少症的患病率为14.55%高于非2型糖尿病人群患病率6.67%。

糖尿病病人合并肌少症后不良结局的发生也更为常见和严重。汪亚男等[11]对430例老年糖尿病病人进行调查，发现同时合并肌少症的病人其体力活动水平更低。体力活动水平低会加剧肌肉力量的下降，进而导致体力活动更加困难，从而形成恶性循环。王燕等[12]的研究提示，糖尿病合并肌少症病人再入院率为33.3%，不合并肌少症的病人再入院率为17.6%，糖尿病合并肌少症者再入院率显著增加。谢志权[13]通过对老年2型糖尿病的研究发现，老年糖尿病合并肌少症病人的跌倒风险显著高于非肌少症病人。美国一项对50～90岁的198名门诊就诊的糖尿病病人进行观察研究发现，肌少症发病率为29.3%，同时对这些病人进行6个月的健康随访发现，患肌少症的糖尿病病人更容易发生日常生活活动残疾和住院治疗[14]。多个研究分析显示[15-18]，骨骼肌量减少会增加糖尿病病人骨折风险尤其是髋部骨折，糖尿病合并肌少症病人跌倒和骨折的风险较非肌少症病人增加1.5～2.0倍，严重影响了病人的生活质量。

综上可见，糖尿病病人发生肌少症的风险更大，合并肌少症的病人其不良结局的发生更常见也更严重。

3 糖尿病合并肌少症发生的影响因素

肌少症被认为是糖尿病新的并发症。目前研究结果提示，以下几方面因素可能与糖尿病病人肌少症发病风险增加有关。

3.1 年龄 糖尿病与肌少症都是与年龄增长及衰老相关的慢性疾病。Leenders等[19]研究显示，随着年龄的增长，糖尿病病人的肌肉质量、力量和功能较正常人群显著下降。日本一项针对267例65岁以上的糖尿病病人进行的调查显示肌少症的患病率为18.7%，且患病率随年龄增长而增加[20]。陈谊等[21]对社区老年2型糖尿病病人进行的研究表明，合并肌少症的老年糖尿病病人的年龄显著高于非肌少症的糖尿病病人。

3.2 糖尿病病程 张恬等[22]研究表明：糖尿病病人随着糖尿病病程的延长导致肌少症的发病率明显高于非糖尿病病人。Yau等[23]研究认为病程≥16年的老年糖尿病病人表现出显著的肌肉质量减少，肌肉功能也下降急剧，引发的骨折、跌倒等风险显著增加。崔梦钊[24]研究揭示，与糖尿病病程10年以下和10～20年之间相比，20年以上病程的糖尿病病人肌少症的患病率更高，提示糖尿病随着病程的延长加速了肌少症的发生和发展。糖尿病病人由于病程的延长，血糖控制不佳等因素容易发生神经、微血管和大血管病变，这些因素自然会影响神经功能和肌肉生长与活动，促进肌肉萎缩与退化。

3.3 血糖控制水平 糖尿病病人血糖控制不佳可能会增加肌肉健康状况不良的风险。Sugimoto等[25]研究数据表明，糖尿病病人肌肉功能下降与血糖控制不佳有关，一般认为糖化血红蛋白大于8%的糖尿病病人，其肌肉量明显减少，日后发生跌倒、骨折的风险随之增高。张恬等[22]研究同样表明，糖尿病合并肌少症病人糖化血红蛋白高于非肌少症病人。另有研究表明，高血糖是导致肌肉力量持续下降，发生肌少症的重要危险因素[26]，这可能与高血糖导致的炎症反应有关。老年糖尿病病人因胰岛细胞功能明显下降，血糖水平波动较大，肌少症的发病率也较高。糖尿病病人有效控制血糖能延缓其并发症包括肌少症的发生或进展。

3.4 内脏脂肪水平 陈月等[27]对住院2型糖尿病病人的研究发现，糖尿病病人内脏肥胖是肌少症发生的危险因素。日本的一项对住院的183名2型糖尿病病人的研究也表明，内脏脂肪大量堆积的病人肌肉质量显著低于无内脏脂肪堆积的病人[28]。

3.5 糖尿病相关并发症 糖尿病病人随着病程的延长，以及体内出现各种代谢紊乱，容易导致糖尿病相关的并发症，主要包括微血管病变、大血管病变以及神经病变。Fukuda等[29]对日本316例2型糖尿病病人进行的一项横断面研究发现，与无视网膜病变的糖尿病病人相比，并发视网膜病变的糖尿病病人肌肉减少症的患病率显著增加，肌肉质量下降的风险也显著增加。张欣欣等[30]对469例糖尿病病人的研究发现，合并周围神经病变的糖尿病病人更容易发生肌量减少的风险。有研究表明糖尿病性神经病变与肌少症的发生显著相关，可能的机制与糖尿病病人运动神经传导受损，运动神经传出减慢或消失导致远端骨骼肌无力和肌肉萎缩有关[31]。此外，一项Mata分析显示，糖尿病性肾病病人由于机体蛋白的丢失，机体处于长期负氮平衡状态，导致肌肉质量的降低，增加了肌少症的发病风险[32]。

4 糖尿病合并肌少症发病机制

基于肌少症与糖尿病发病机制之间的密切关系，肌少症既可以是糖尿病发病带来的后果，也可以是促发糖尿病发病的原因。肌少症可能因为肌肉质量降低而改变了葡萄糖的处理，以及通过肌间和肌内脂肪组织堆积使得局部炎症增加，促进了糖尿病的发生和发展。这里我们着重阐述糖尿病发病带来肌少症发病的相关机制。

4.1 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是糖尿病发生的病理生理基础，由于胰岛素能够促进肌肉蛋白合成，抑制蛋白质分解，在蛋白质合成的各个环节发挥作用；胰岛素抵抗会造成肌肉内蛋白质合成及降解失衡，使得糖尿病病人肌肉含量下降，糖尿病病人体内的胰岛素抵抗，随着年龄增加越来越严重，加速了肌肉含量的下降。此外，胰岛素抵抗会引起钙的摄取障碍，影响肌肉收缩，这些都增加了糖尿病病人发生肌少症的风险[33]。

4.2 代谢紊乱 糖尿病是一种慢性代谢性疾病，病人体内存在的糖代谢紊乱会加速分解代谢，促进肌肉蛋白的分解，导致细胞能量利用不足，进而引起肌肉力量下降和肌肉含量减少[34]。长期处于高血糖状态的糖尿病病人不仅存在糖代谢紊乱，还会引起蛋白质、脂类等代谢紊乱，蛋白质、脂类代谢紊乱会在肌肉组织及其他组织中产生较高水平的糖基化终末产物(AGEs)。AGEs与细胞受体(RAGE)结合，在单核巨噬细胞及内皮细胞表面表达，使细胞及组织破坏，骨骼肌与软骨中会有更多AGEs沉积。骨骼肌中AGEs水平增高，容易导致病人握力降低，步行速度减慢[35]。

4.3 慢性炎症、线粒体功能受损 影响糖尿病发生、发展的因素，也会影响肌肉内蛋白的合成、分解，使得ATP合成障碍，造成对骨骼肌的损害，从而增加肌少症的发生概率。

5 糖尿病合并肌少症干预方法和效果

对于糖尿病合并肌少症病人而言，其干预目的除了和单纯肌少症病人一致外，还包括对糖尿病的控制。因此，其干预方法可以说是肌少症与糖尿病治疗方法的综合。关于糖尿病治疗方法，目前已经比较成型，也有较多的研究。这里我们着重介绍针对肌少症的有效干预方法以及在糖尿病病人中使用这些干预方法应该注意的方面。

肌少症目前的干预方法包括药物和非药物干预，非药物干预以运动和营养干预为主。药物干预方面并无特殊有效的药物。临床上目前使用的药物以改善肌肉质量，延缓肌少症发展为主，如睾酮、血管紧张素转化酶抑制剂、生长激素类药物等。运动结合营养干预已被证实能有效预防或治疗肌少症[36]。

5.1 运动干预 目前已有研究表明，有氧运动和阻力运动训练都被证明可以防止随着年龄的增长肌肉质量和力量的下降[37]。尽管有氧运动导致肌肉体积增加的效果甚微，但它能较好地改善心血管健康和活动耐力，同时可以减少体脂肪，包括肌内脂肪和肌间脂肪，从而提高肌肉相对身体的比重[38]。阻力运动训练针对增加肌肉体积和力量作用较为显著，且可以加速2型糖尿病病人血糖代谢，有效地控制血糖水平，延缓肌少症的发展[39]。汪亚男等[40]利用弹力带对60名老年2型糖尿病合并肌少症病人进行了为期12周的弹力带抗阻运动干预，结果显示弹力带抗阻运动能够有效改善病人的肌肉力量和功能，改善病人血糖控制水平。对于糖尿病病人的运动应个体化，选择合适的运动方式，在做好安全防护的前提下进行运动，使血糖得到良好控制而不发生低血糖，从而改善肌肉质量、力量和功能。

5.2 营养干预 营养治疗是糖尿病治疗的基础，营养摄入不足是肌少症发生的重要危险因素。糖尿病病人常因糖尿病饮食不合理或控制血糖等原因，更容易发生营养不良。何清华等[41]对北京市652例糖尿病病人进行调查发现，合并肌少症病人与非肌少症病人相比营养状态更差,同时存在膳食营养摄入不均衡,蛋白质摄入尤其是优质蛋白质的摄入偏低。一项Meta分析指出在饮食结构多样、均衡的情况下，建议每周吃4次或5次肉，每次肉类食用113 g，其中包含30 g蛋白质，可明显改善蛋白质合成代谢，提高肌肉质量[42]。Yang等[34]发现每日摄入1.0 g/kg蛋白质有助于维持老年女性糖尿病病人的肌量。老年研究工作组建议，65岁以上的老年人每日蛋白质饮食摄入量为1.0～1.2 g/kg，以保证机体对能量和蛋白质的需求[43]。其中富含亮氨酸的蛋白质可对抗肌肉的丢失，促进肌肉蛋白代谢平衡，减缓肌少症的发展。Kobayashi[44]研究同样表明，长期摄入富含亮氨酸的必需氨基酸可以增加老年人的骨骼肌质量、力量和步行速度。张恬等[22]对280例老年糖尿病病人与258名健康老年人的研究发现，糖尿病合并肌少症组维生素D缺乏。一项关于维生素D与肌力和肌量的随机临床研究显示，65岁以上的老年人普遍缺乏维生素D，补充维生素D有利于改善维生素D缺乏引起的肌力下降，但效果不明显[45]。

综合目前的研究结果来看，抗阻训练和营养补充是延缓肌少症有效的方式。对于糖尿病病人而言，在进行运动锻炼和营养补充干预阶段，在运动方式各要素方面的考虑以及营养补充的具体方法上，需要注意同时符合糖尿病治疗方法和原则，不宜使用有冲突的方法。在营养干预方面应遵循糖尿病防治指南要求进行，保证营养摄入的均衡与充足，避免发生营养不良，同时又能使血糖控制良好。在运动干预方面，遵循个体化，在保证病人运动安全的基础上，选择合适的有氧运动和抗阻运动方式，达到指南规定的运动量，同样起到很好的控制血糖作用和提高病人肌肉量和肌力的效果。

6 小结

肌少症是在人体衰老过程中极易发生的疾病，表现为全身的肌肉质量、力量和身体功能的下降，从而导致了跌倒、身体残疾等不良事件的发生。糖尿病与肌少症两者之间关系密切，两者在相互影响因素、发病机制存在很多共同点，严重影响了糖尿病病人的预后和生活质量。因此，在糖尿病病人中及早筛查肌少症，并尽早进行干预有着非常重要的临床意义。