脂噬在脂代谢疾病中的调控作用

谭艳美， 谭艳飞， 蒙国照， 谭玉林

(1.湘南学院基础医学院疾病学基础研究所，湖南省郴州市 423000；2.湘南学院第一附属医院郴州市第一人民医院内分泌科，湖南省郴州市 423000)

脂滴(lipid droplets，LDs)是真核生物的细胞器，其核心以甘油三酯、胆固醇酯和视黄醇酯的形式存储脂质，外围由一层磷脂分子和各种蛋白包裹，如脂滴周围蛋白家族(perilipins，Plin)。Plin是由5种蛋白质(Plin1-5)组成的家族，包裹在脂滴周围促进细胞内脂质蓄积，调控脂滴与其他细胞器之间的相互作用以及脂滴大小和脂质分解过程[1]。脂滴内的脂质通过脂解和脂噬两种方式完成产能和合成生物膜、配体以及其他生物大分子的功能，若脂代谢异常会引起脂肪性肝病、动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病和肿瘤等疾病。本文回顾脂噬在多种脂代谢性疾病中的调控作用及机制，为探寻防治此类疾病的潜在靶点提供可能。

1 脂噬概述

脂噬是一种选择性自噬，指细胞通过活化自噬相关分子，选择性识别和降解脂滴胆固醇酯和甘油三酯，形成游离胆固醇、脂肪酸和甘油，以防止脂质在细胞内过度蓄积的过程。Singh等[2]发现，肝细胞内的自噬标记物和脂滴标记物出现了共定位现象，脂滴和甘油三酯的清除有自噬的参与，确定了脂噬的存在。脂噬主要包括三个过程[3]：微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)识别LDs上的自噬受体；LC3通过与脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的LC3相互作用区结构域相互作用，促进ATGL与LDs连接形成自噬体；自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，进而降解脂滴。

2 脂噬的调控机制

脂噬过程比较复杂，受基因、转录因子、酶等多种因素影响[1]。ATGL及其同家族的脂肪酶PNPLA3、PNPLA5、PNPLA8，通过促进甘油三酯和胆固醇酯自噬小体形成，从而启动脂噬。Rab蛋白家族中的成员Rab7、Rab10、Rab15与脂噬关系密切，是肝内脂噬调控不可缺少的部分。此外，脂噬的转录调控及转录后调控也受到转录因子EB、转录因子结合IGHM增强子3、转录因子叉头框蛋白O和甘氨酸-N-甲基转移酶等的介导。

脂噬过程中自噬溶酶体的形成受到多种因素的影响。研究表明，在小鼠成纤维细胞中溶酶体相关膜蛋白2( lysosome-associated membrane protein-2,LAMP-2) 缺失可使细胞内自噬溶酶体增大、脂噬增强，使依赖神经酰胺类似物N-(1-羟基-3-吗啡酰-1-苯基丙基-2-基)癸酰胺的大脂滴降解增多[4]。Lee等[5]发现，当血清缺乏时，油酸(oleic acid,OA)可抑制LC3与LAMP1的共定位，说明OA可阻止自噬溶酶体的形成；当去除OA后，细胞饥饿引起的脂噬会使脂质蓄积减少、自噬通量恢复。Cui等[6]认为脂噬来源的脂肪酸不是直接穿过溶酶体膜运往细胞外，而是需要溶酶体融合到质膜上再通过胞吐作用向细胞外运送，且这个融合过程受到溶酶体钙通道蛋白黏脂蛋白1的调控。

3 脂噬与脂代谢疾病

3.1 消化系统疾病

肝脏是脂类消化、吸收、合成、分解与运输的主要场所，而脂噬影响着脂质的稳态，因此脂噬在肝脏中具有不可忽视的作用。酶、基因、药物以及生活习惯的改变可以调控脂噬在肝脏脂质代谢中的作用进而影响非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的进程。Schwerbel等[7]发现小鼠和人类免疫相关的三磷酸鸟苷酸家族成员IFGGA2过表达时可诱导脂噬，从而防止肝脏中脂质的过量沉积。Serio等[8]通过临床病例报告分析发现，液泡三磷酸腺苷(ATP)酶组装因子VMA21的突变导致ATP酶错误组装及功能障碍，从而引起脂噬障碍、内质网应激和胆固醇合成增加，使肝脏发生脂肪变性。Gao等[9]发现运动和饮食干预可增强脂噬，从而改善高脂肪饮食引起的NAFLD和肝脏衰老。

在酒精喂养的小鼠中，肝脏特异性神经酰胺的减少通过促进极低密度脂蛋白分泌和脂噬作用，缓解了酒精对肝内脂滴蓄积的影响，进而改善肝脂肪变性和胰岛素抵抗，这可能跟脂噬溶酶体和LDs间的神经酰胺交互作用有关[10]。定期使用槲皮素可通过增强脂噬作用降低脂肪分化相关蛋白(Perilipin2，PLIN2)水平、激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性以及增加肝脏LC3Ⅱ和PLIN2蛋白的共定位，从而预防肝脂肪变性[11]。

脂噬通过作用于肠上皮细胞影响肠道疾病的发展。Ling等[12]发现内质网应激介导的脂噬可缓解黄鲶鱼肠道和离体肠上皮细胞中的甘油三酯蓄积。Schittmayer等[13]发现，膳食中摄入的甘油三酯不能直接在肠上皮细胞中合成乳糜微粒，而是要先被包装成脂滴储存起来，在需要的时候通过脂噬作用水解后才能在内质网中合成乳糜微粒。

3.2 心血管系统疾病

在心血管系统中，脂噬主要通过影响动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)病理进程和心肌细胞功能进而对高血压、心肌炎及冠心病等疾病发挥作用。Qiao等[14]证实在ApoE敲除小鼠的As进展期，脂噬功能出现损伤。Zhang等[15]发现，脂噬的减弱使内皮细胞中脂质蓄积，进而加速As进展促进心血管疾病发生。为了延缓As进程，Zheng等[16]发现阿托伐他汀可通过AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径增强泡沫细胞内的脂噬作用，促进胆固醇的流出，从而延缓了As的发生发展。

3.3 神经系统疾病

在神经系统中，脂噬通过影响神经系统发育、血脑屏障功能以及脑内能量代谢而影响缺血性脑病、脑血管病的发生发展。在结节性硬化基因缺陷的神经干细胞中，脂噬不仅维持了胞内的能量需求，同时也引起了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的过度激活，进而损伤了结节性硬化症患者的神经发育[17]。在大鼠脑内皮细胞中，脂噬通过特异转运体或胞吐作用促进了胆固醇酯水解、游离胆固醇分泌，导致神经血管细胞功能受损，血脑屏障病变，最终引发多次短暂性脑缺血发作[18]。脂噬影响脑内的能量代谢，Kim等[19]在下丘脑神经胶质细胞中发现，转运蛋白缺陷可增强脂噬作用，产生的脂质促进ATP生成，调节神经系统的能量代谢。另外，脂噬还可通过作用于神经系统调节人体寿命。Daniele等[20]发现在神经元中异位激活内质网未折叠蛋白反应可增强脂噬，重塑内质网结构，进而延长人的寿命。

3.4 泌尿系统疾病

在泌尿系统中，脂噬主要通过作用于肾脏的滤过和解毒功能影响急性肾损伤等肾病的发展。Micli等[21]也证实在单侧输尿管梗阻小鼠模型中，剪切应力可以刺激脂噬、促进脂肪酸产生，从而为肾小管上皮细胞内线粒体的β-氧化提供底物。剪切应力通过初级纤毛的脂噬作用控制了近端小管上皮细胞内的能量代谢，进而影响肾脏的滤过功能，调控慢性肾病和急性肾损伤的发展。Liao等[22]发现脂噬可以降解尿路上皮斑块，防治尿路上皮癌。

3.5 肿瘤

机体脂质代谢的改变与肿瘤的发生关系密切，脂噬在肿瘤中起了重要作用。在肝细胞中，CD36介导的氧化低密度脂蛋白摄取可触发CCAAT/增强子结合蛋白β的表达，并直接上调内质网居住蛋白水平，促进脂噬，从而加速NAFLD相关的肝癌进程[23]。Patra等[24]在患有道尔顿淋巴瘤的小鼠中发现，γ辐射的电化学性质改变会通过核因子E2相关因子2抑制脂噬，进而通过超氧化物酶体介导凋亡增强五倍子酸的抗癌作用。

脂噬的作用是双向的，一定程度下在肿瘤中也会产生积极的调控作用。Pizato等[25]在研究三阴性乳腺癌时发现，二十二碳六烯酸(DHA)和Delta-生育三烯酚联合用药可以增强三阴性乳腺癌细胞的脂噬作用，进而延缓乳腺癌进程。Zhang等[26]在研究肾透明细胞癌时也发现，雷公藤红素能增强癌细胞内的脂噬作用，从而促进ATP结合盒转运子A1介导的胆固醇排出，抑制上皮间质转化，并最终抑制了肾癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤生长。Panda等[27]在前列腺癌细胞PC3中发现，相思子凝集素可通过上调胞质内的沉默信息调节因子2相关酶类1的表达，使LAMP1结构域上的赖氨酸残基发生去乙酰化，从而引起脂噬，抑制癌细胞增殖并促进其凋亡，缓解前列腺癌的发展。

3.6 其他疾病

脂噬除了在上述疾病中具有重要的作用外，它还在先天性鱼鳞病、感染性疾病等的病理生理过程中发挥一定作用。临床检验结果显示，常染色体隐性疾病先天性鱼鳞病患者的血涂片样本中LDs异常蓄积，该患者的原代成纤维细胞中PNPLA1的突变会引起胞内脂噬受损，进而引起了LDs的蓄积[28]。研究发现，类鼻疽杆菌致病是因为类鼻疽杆菌感染机体后引起人肺上皮细胞和巨噬细胞内脂滴积累，并通过下调PNPLA2抑制脂噬，从而抑制了肺上皮细胞的抗感染功能并导致了类鼻疽病[29]。

4 小 结

脂噬在细胞内选择性降解脂滴，维持细胞内脂质代谢平衡。细胞内的脂噬不足或者过度都会引起机体脂代谢紊乱，导致疾病的发生。脂噬在肝脏中可延缓酒精性和非酒精性脂肪肝的发展进程，在肠道吸收膳食脂肪时可起到动员脂滴的作用，在动脉粥样硬化发展中可抑制泡沫细胞的形成，在神经系统中可引起血脑屏障病变导致短暂性脑缺血，在肾脏中可影响肾的滤过和解毒功能，在肿瘤疾病中发挥了促癌和抑癌的双重作用，虽然这些作用都是通过脂噬降解脂滴中的甘油三酯和胆固醇这一途径实现的，但是在不同的组织器官中参与这些过程的分子机制确是多种多样的。

目前有关脂噬的研究主要集中在肝脏和肿瘤相关疾病，而在其他脂代谢性疾病如高血压、冠心病、脑血管病、糖尿病、肥胖症等疾病中有关脂噬的研究尚还处于起步阶段。本课题组致力于动脉粥样硬化发病机制的研究，将对脂噬在动脉粥样硬化中的作用进行深入研究，并探讨其具体的调控机制，为防治高血压、冠心病、脑血管病等代谢性疾病提供一个新思路。