维生素D与卒中相关性研究进展*

乔金玲，马慧芝，陈美蓉，白 洁 综述，黄东雅 审校

1.上海市虹口区江湾医院神经内科/重症康复科，上海 200084；2.同济大学附属东方医院神经内科，上海 200120

卒中是世界范围内导致残疾和死亡的主要原因之一，其发病率较高，且70%～80%的患者卒中后不能独立生活[1]。维生素D是自然存在的脂溶性维生素，属类固醇激素。维生素D除了维护钙稳态和骨健康之外，还被发现具有骨以外的生理活性，如参与抗炎，抗氧化，免疫调节，细胞生长、分化、凋亡等生理和病理学过程。成人维生素D相关慢性疾病中，除了骨质疏松外，近年来备受关注的是维生素D对心脑血管疾病作用的研究。本综述回顾了维生素D生理特性，更新了维生素D缺乏与卒中风险、严重程度和预后等方面的研究进展，分析了维生素D可能的神经保护作用机制。

1 维生素D代谢、生物活性

维生素D是自然存在的脂溶性维生素，属类固醇激素[2]。维生素D存在两种形式，维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。维生素D可以由人体在皮肤中合成或由食物提供，前者是获取维生素D的主要途径，占维生素D补充的90%。在阳光照射期间，通过紫外线B的作用，皮肤表皮细胞中的类胆固醇前体(7-脱氢胆固醇)可转化为维生素D前体，维生素D前体也可异构化为维生素D3[3]。维生素D3被双羟基化激活，首先发生在肝脏中，通过25-羟化酶，变成25羟维生素D[25(OH)D]，然后在肾脏中，通过1-α-羟化酶的作用产生维生素D的活性形式，即1,25-二羟基维生素D[1,25(OH)2D][4]。

维生素D对骨骼健康的作用已被广泛知晓，其最重要的生理活性是促进肠细胞分化和肠道钙吸收，促进钙稳态，但维生素D的作用也不单一是对骨健康的维护，其还在非骨骼疾病中起着潜在的作用，如自体免疫疾病、癌症、心理健康问题和心脑血管疾病等[5]。维生素D的生理活性与细胞内核受体维生素D受体(VDR)密切相关，其可以通过VDR介导的基因调控或非基因调控途径来实现。VDR广泛分布在众多组织器官中，激活的VDR可影响细胞凋亡、钙代谢、氧化应激、免疫调节、炎症和解毒等多个过程。而且，许多组织器官除了存在VDR，还存在1α羟化酶表达，如肺泡巨噬细胞、成骨细胞、淋巴结、胎盘、结肠、乳房和角化细胞、脑组织，提示1,25(OH)2D还有自分泌或旁分泌作用[6-7]。

维生素D水平的测定主要参考血清25(OH)D水平。在我国，以骨健康与否来定义维生素D是否充足，目标是为巩固强化维生素D日常摄入达标。标准认定血清25(OH)D水平≥20 ng/mL时满足绝大多数健康人群维生素D参与骨代谢的生理需求，25(OH)D水平在12～<19.96 ng/mL被认为是维生素D不足，25(OH)D水平<12 ng/mL被称之为维生素D缺乏[8]。但对于骨外健康风险评估相关的25(OH)D阈值尚未确定。

2 维生素D缺乏增加卒中患病风险及不良预后的临床研究

维生素D缺乏与血管疾病的促成因素有关。维生素D缺乏已成为所有年龄组均受累的一个主要全球公共卫生问题。据统计，全世界有10亿人存在维生素D缺乏或不足[9]。老年人、肥胖患者、疗养院居民和住院患者中维生素D缺乏症的患病率最高。无论纬度和年龄如何，肥胖者的维生素D缺乏症患病率都高达35%，70岁以上老人由皮肤合成的维生素D减少85%[9-10]。在糖尿病、动脉粥样硬化性心血管病、高血压及肿瘤、自身免疫疾病等人群中维生素D水平也显著降低，即低维生素D水平更容易在这些人群中被检出[5]。

维生素D缺乏会增加健康个体发生卒中的风险。一项荟萃分析包括47 809例参与者(健康人群和既往有高心血管事件风险的人群)和926例脑血管事件的7项观察性研究表明，低水平的血清25(OH)D人群更容易罹患卒中，在调整心血管危险因素后，25(OH)D水平高的个体发生脑血管事件的风险显著降低[11]。另一项包括7 935例日裔美国男性的研究表明，饮食中维生素D摄入量低的患者卒中风险较高，并且是34年随访中卒中的独立预测因素，在此期间记录了960次卒中事件[12]。SCHNEIDER等[13]报道了一项大型前瞻性队列研究的数据，包括12 158例成人(基线年龄45～65岁)，在平均20年的随访中，有804例卒中。在对人口统计学因素进行调整后，25(OH)D水平最低的1/5(<17.2 ng/mL)受试者卒中风险显著高于25(OH)D水平最高的1/5受试者[风险比(HR)=1.49(1.18～1.89)]。在对生活方式因素进行额外调整后，两组比较差异仍有统计学意义[HR=1.34(1.06～1.71)]。

几项前瞻性观察研究也表明，维生素D缺乏是卒中的重要独立危险因素。路德维希港风险和心血管健康(LURIC)研究包括1997-2000年转诊进行冠状动脉造影的3 316例患者，在3 299例和3 315例患者中测量了25(OH)D和1,25(OH)2D水平，在对几个可能的混杂因素进行调整后，25(OH)D对发生致命性卒中的比值比(OR)为0.67(95%CI:0.46～0.97,P=0.032),1，25(OH)2D的OR为0.72(95%CI:0.52～0.99,P=0.047)。这项研究发现，低水平的25(OH)D和1,25(OH)2D是致命性卒中的独立预测因素[14]。另一项研究分析了血清维生素D水平与缺血性卒中风险之间的因果关系，研究结果表明，血清维生素D是缺血性卒中的致病因素之一，并且这种关系不能排除缺血性卒中与维生素D之间的关系[15-16]。

卒中合并维生素D缺乏的患者往往具有更严重的临床症状，并且其包括死亡在内的不良预后风险更高[17]。一项前瞻性队列研究显示，25(OH)D水平随着卒中严重程度的增加而降低。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分定义卒中严重程度，入院时低25(OH)D基线水平是NIHSS≥6分(定义为中度至重度卒中)的预测因素(OR=1.67,95%CI=1.05～2.68,P<0.05)[18]。另一项纳入了982例卒中患者的前瞻性研究也证实了NIHSS评分较高的卒中患者中维生素D水平更低[19]。25(OH)D水平还与卒中的预后密切相关。研究显示，预后良好的卒中患者血清25(OH)D水平明显高于预后不良的患者[15.8(13.7～21.1)ng/mLvs. 10.2(8.2～12.9)ng/mL，P<0.001)]。在对所有其他显著预后预测因素进行调整后，25(OH)D仍然是卒中预后的独立预测因素，调整后OR为0.79(95%CI:0.73～0.85,P=0.005)[18]。另有研究显示，卒中发病时维生素D不足(定义为<10 ng/mL)与老年患者1年的高病死率相关。按年龄分组进行的分层分析显示，25(OH)D水平与75岁患者1年病死率呈负相关[HR=0.38,95%CI:0.17～0.83,P=0.015][20]。

给予维生素D干预的卒中患者预后优于未给予干预的卒中患者。研究显示在已发生卒中的患者中给予补充维生素D对预防卒中后复发有帮助作用，同时可以减少神经和肌肉骨骼疾病的发生，降低发病率、病死率，以及改善卒中后的功能[21]。DAUBAIL等[22]的研究表明，卒中后最初几天每天服用50 000 IU维生素D是安全的，并且能够改善功能结果。此外，一些研究检查了高剂量维生素D对缺血性卒中患者卒中严重程度和功能结果量表的影响。NARASIMHAN等[23]和SARI等[24]的研究表明，单剂量肌肉注射300 000～600 000 IU维生素D可以改善缺血性卒中患者的功能结局，包括斯堪的纳维亚卒中量表、改良Rankin量表、NIHSS和Barthel指数评定量表分数均有改善。

不是所有临床研究结果均支持维生素D与卒中发生或预后相关的结论。一项结合3项基于人群的研究数据的研究报告称，维生素D状态与高血压和卒中的发病率之间没有显著关联[25]。FORD等[26]发现，补充维生素D对预防卒中或心脏病发作没有保护作用，同样的结果也在美国一项关于维生素D和OmegA-3脂肪酸补充剂的大型随机对照试验中被证实[23]。另有研究也显示，只有严重的维生素D缺乏与卒中事件相关，轻微的低维生素D水平不会导致更高的卒中风险[27]。日本的一项随机对照试验研究了维生素D补充剂对急性中风患者治疗后康复的影响，维生素D3组的平均Barthel指数效率与安慰剂组比较，差异无统计学意义(P=0.46)[28]。REZAEI等[29]研究结果显示，单剂量300 000 IU肌肉注射维生素D对NIHSS评分无明显影响。最近的一项荟萃分析表明，补充维生素D与降低卒中或全因病死率无关[30]。

总体而言，大多数研究表明，维生素D水平与卒中发生、发展相关联[12-20]，而对于维生素D补充剂干预卒中患者结局的不一致结果，提示应该更有针对性地选择可能从补充维生素D获益的卒中人群，探讨更需要补充25(OH)D的卒中类型或亚组人群，进而精准指导卒中治疗。

3 维生素D参与卒中病理生理过程

维生素D代谢途径受损参与动脉粥样硬化的病理生理过程。研究显示，血管内皮细胞上的VDR调节血管内皮生长因子的产生和钙流入细胞[31]。此外，1,25-(OH)2D是肾素基因的负性内分泌调节剂[32]。维生素D代谢受损可能促进了动脉高血压、钙化和动脉粥样硬化等病程。维生素D轴还发挥重要的抗炎作用，减少炎性细胞因子风暴，影响单核细胞或巨噬细胞分化，并通过抑制T辅助细胞1型反应和刺激T细胞诱导来调节适应性免疫[33]。因此，维生素D缺乏可能有利于血管壁中的单核细胞浸润和胆固醇滞留，进一步加剧血管动脉粥样硬化。

动物研究发现，颞叶、丘脑、海马、小脑等区域也检测到VDR表达，人脑神经元和胶质细胞中也存在编码1，25(OH)2D代谢的催化酶基因。在大脑中动脉闭塞诱导的脑缺血动物模型中，骨化三醇预处理8 d可显著降低缺血脑梗死的面积。在同一项研究中，骨化三醇可以增加脑胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的水平。GDNF和其他维生素D调节的神经元因子可以减少缺血性脑损伤[34]。FU等[35]研究表明，腹腔注射骨化三醇可减少再灌注后7 d的梗死体积，这些结果与海马神经元中NMDA受体亚基GluN3A(NR3A)和磷酸-cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)活性的增加有关。因此，骨化三醇可通过NR3A-MEK/ERKCREB通路减轻缺血细胞凋亡发生，保护脑缺血再灌注损伤。另外，骨化三醇可增加致耐受性树突状细胞的产生，并可阻止小胶质细胞和单核细胞分泌炎性细胞因子[28]。EVANS等[36]研究了补充维生素D对小鼠缺血性脑卒中的影响，报道骨化三醇可以降低促炎细胞因子的表达和卒中后的脑损伤。它还能调节T细胞表型，促进受损大脑中M2巨噬细胞/小胶质细胞的数量。

4 小 结

维生素D缺乏是一个广泛存在却没有被临床医师足够重视的疾病，尚没有足够的证据证明维生素D缺乏是卒中的独立危险因素，但维生素D缺乏的人群未来罹患卒中的风险更高，卒中时症状更重，不良预后风险更高等现象仍需引起临床医生的关注，临床工作中应重视对高危人群及卒中患者进行维生素D水平的监测，并及时干预，以便多途径有效地防控卒中，这对卒中慢性疾病防控存在长远意义。