2022年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗、管理及预防全球策略更新要点解读

陈亚红

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2022是GOLD 2021的修订版，新增2020年1月至2021年7月的160篇参考文献，其中10篇来自中国学者的研究，于2021-11-15发布[1-7]。总体来说，GOLD 2022关于慢阻肺的定义、诊断、评估、初始治疗和随访期管理与GOLD 2021相同，重要的变化之处在于增加了以下内容：（1）早期慢阻肺、轻度慢阻肺、中青年慢阻肺和慢阻肺前期定义；（2）测定肺一氧化碳弥散量 （DLco）进行慢阻肺评估；（3）通过药物治疗减少肺功能下降；（4）高血嗜酸粒细胞计数与慢阻肺发病率和进展的关联；（5）慢阻肺急性加重（AECOPD）入院后康复时机的影响；（6）远程康复的有效性；（7）低剂量CT扫描（LDCT）用于肺癌筛查；（8）吸入糖皮质激素（ICS）和肺癌风险；（9）慢阻肺患者感染新型冠状病毒（SARSCoV-2）的相关风险；（10）新型冠状病毒疫苗在慢阻肺中的疗效[1]。2021-11-17是第20个世界慢阻肺日，主题为“健康呼吸，无与伦比”（healthy lungs，never more important）。本文对GOLD 2022重要更新内容进行简介。

1 定义和概述

1.1 关键点与更新要点

1.1.1 关键点 （1）慢阻肺是一种常见、可预防、可治疗的疾病，其特征在于持续的呼吸系统症状和气流受限，这是由于气道和/或肺泡异常所致，通常是由于长期暴露于有害颗粒或气体所引起；（2）最常见的呼吸系统症状包括呼吸困难、咳嗽和/或咳痰，患者对这些症状的报告可能存在不足；（3）慢阻肺的主要危险因素是吸烟，但其他环境暴露（如生物燃料暴露和空气污染）可能参与发病，除暴露外，个体宿主易感性也会导致慢阻肺的发生，包括基因异常、肺发育异常和加速老化；（4）慢阻肺可伴有呼吸系统症状的急性恶化，称为AECOPD；（5）大多数慢阻肺患者存在重大的共患慢性病，可增加慢阻肺的致残率和病死率。

1.1.2 更新要点 GOLD 2022更新了慢阻肺疾病负担数据，关于肺脏生长与发育方面增添了几个容易混淆的概念：早期慢阻肺（Early COPD）、轻度慢阻肺（Mild COPD）、中青年慢阻肺即早发慢阻肺（COPD in young people）、慢阻肺前期（Pre-COPD）。

1.2 慢阻肺疾病负担及危险因素 GOLD 2022新增慢阻肺患病率数据来自2017年全球疾病负担研究报告，该研究估计2017年全球慢阻肺的时点患病率为3.92%〔95%CI（3.52%，4.32%）〕，慢阻肺导致的病死率估计为42/10万（占所有原因死亡的4.72%），估计伤残调整寿命年（DALYs）率为1 068.02/10万。在美国，预计未来20年治疗慢阻肺的费用为8 000.9亿美元，即每年约400亿美元[8]。不同性别人群慢阻肺患病率存在差异，在北美洲（8.07% vs 7.30%）和城市环境（13.03% vs 8.34%）观察到女性慢阻肺患病率最高。根据世界银行收入排名，男性在中上收入国家的慢阻肺患病率最高（9.00%），而女性在高收入国家的患病率最高。患有慢阻肺的女性还可能出现合并症，如支气管扩张和阻塞性睡眠呼吸障碍。强调接触高剂量的杀虫剂和环境中的颗粒物会增加患慢阻肺的风险[9]。广州冉丕鑫教授团队进行的一项纳入23项研究的Meta分析表明，既往结核病（史）是慢阻肺的高危因素，总体患病率约为21%[10]。

1.3 慢阻肺发生、发展中几个容易混淆的概念 最近的研究表明慢阻肺可能是由于成年早期肺功能峰值降低和/或肺功能加速下降所致，这一新观点为预防、早期诊断和治疗慢阻肺提供了新思路，但与此同时，出现了几个容易混淆的概念需要恰当定义并促进未来研究。GOLD 2022澄清了早期慢阻肺、轻度慢阻肺、中青年慢阻肺即早发慢阻肺、慢阻肺前期的定义[1]。（1）早期慢阻肺：“早期”一词的意思是“接近一个过程的开始”。因为慢阻肺可以在生命早期开始并且需要很长时间才能在临床上表现出来，所以识别“早期”慢阻肺很困难。此外，与最终导致慢阻肺的初始机制相关的生物学“早期”应与临床“早期”区分开，后者反映了对症状、功能限制和/或注意到的结构异常的初始感知。因此，我们建议使用“早期慢阻肺”一词仅适用于讨论“生物学早期”。（2）轻度慢阻肺：一些研究使用“轻度”气流受限作为“早期”疾病的替代指标。这种假设是错误的，因为并非所有患者是从成年早期的正常肺功能峰值开始的，所以他们中的一些人可能永远不会遭受就气流受限“严重程度”而言的“轻度”疾病。此外，“轻度”疾病可以发生在任何年龄，并且可能会随着时间的推移而进展或不发生。因此，我们建议不应使用“轻度”来识别“早期”慢阻肺。（3）中青年慢阻肺（早发慢阻肺）：“中青年慢阻肺”一词很简单，因为其与受试者的实际年龄直接相关。鉴于肺功能在 20～25岁达到峰值，50岁开始老化，我们建议对 20～50 岁的慢阻肺患者考虑“中青年慢阻肺”。值得注意的是，这可以包括以下患者：在成年早期从未达到正常肺功能峰值和/或肺功能早期加速下降。中青年慢阻肺可能对健康产生重大影响，并且未进行诊断或治疗，可能存在显著的肺结构和功能异常。很大比例的中青年慢阻肺报告有呼吸系统疾病家族史和/或早年事件（包括5岁之前住院），进一步支持了慢阻肺早年起源的可能性。（4）慢阻肺前期：用于识别各年龄段有呼吸系统症状但存在或不存在可检测到的肺结构和/或功能异常，在没有气流受限的情况下，以及随着时间推移可能或没有发展为持续性气流受限（即慢阻肺）的个体。

2 诊断和初始评估

2.1 关键点与更新要点

2.1.1 关键点 （1）存在呼吸困难、慢性咳嗽和/或咳痰，有反复下呼吸道感染史和/或有接触该疾病危险因素史的患者均应考虑慢阻肺；（2）肺功能检查是确诊慢阻肺的必备条件，如吸入支气管扩张剂后一秒率（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC）＜0.70，可确定存在持续气流受限；（3）慢阻肺评估的目标在于确定气流受限程度、疾病对患者健康状况的影响和远期不良预后风险（如AECOPD、住院或死亡），从而用以指导治疗；（4）慢阻肺患者常合并心血管疾病、骨骼肌功能障碍、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、焦虑、肺癌等疾病。鉴于这些合并症是影响患者住院和死亡的独立危险因素，因此，对慢阻肺患者均应积极寻找合并症，并给予正确治疗。

2.1.2 更新要点 GOLD 2022强调关注慢阻肺患者的临床症状，测定弥散功能DLco以评估及预测慢阻肺的发生和发展。

2.2 关注慢阻肺患者的临床症状 慢阻肺起病隐匿，我国流行病学研究发现2/3的慢阻肺患者自认为“无症状”，临床医生需要仔细询问患者的危险因素和临床症状。慢阻肺患者通常会有呼吸困难，尤其是劳力性呼吸困难，这种症状在女性中更为常见。加拿大阻塞性肺病（CanCOLD）3年队列研究[11]发现，轻度慢阻肺患者呼吸困难程度高于无慢阻肺〔OR=1.42，95%CI（1.05，1.91）〕和非吸烟无慢阻肺者〔OR=1.64，95%CI（1.07，2.52）〕。在轻度慢阻肺患者中，女性比男性报告的呼吸困难更严重〔OR=3.70，95%CI（2.23，6.14）〕。在鉴别诊断主诉为呼吸困难的患者时应优先考虑慢阻肺，呼吸困难评分高的患者通常需要承担更高的医疗费用。

痰量增加需要警惕患者是否合并支气管扩张。GOLD 2022引用了北京大学第三医院孙永昌教授团队Meta分析[12]，该研究纳入14项观察性研究，结果发现与无支气管扩张的慢阻肺患者相比，合并支气管扩张的慢阻肺患者AECOPD风险〔OR=1.97，95%CI（1.29，3.00）〕、分离出潜在致病微生物风险〔OR=4.11，95%CI（2.16，7.82）〕、严重气道阻塞风险〔OR=1.31，95%CI（1.09，1.58）〕和病死率〔OR=1.96，95%CI（1.04，3.70）〕增加。在临床症状、合并症评估中需要关注慢阻肺合并支气管扩张[13]。

疲劳是劳累或精疲力竭的主观感觉，是慢阻肺患者最常见和最痛苦的症状之一，需要对慢阻肺患者疲劳评价工具进行定性和定量的研究[14]。

2.3 强调肺功能检查中弥散功能对评估及预测慢阻肺发生、发展的价值 肺量计是诊断慢阻肺的重要检查仪器，特别在基层推荐配备便携肺功能仪器，临床上需要寻找能够预测气流受限发生、发展以及全面评估慢阻肺呼吸生理的指标。肺泡弥散是气体分子通过肺泡膜（肺泡-毛细血管膜）进行交换的过程，采用单次呼吸法测定DLco以反映肺弥散功能，补充便携肺功能仪器之外的呼吸生理指标可以更好地评估慢阻肺。在慢阻肺患者中，DLco较低（如DLco＜60%预计值）与运动能力下降、症状加重、健康状况较差以及死亡风险增加相关，与其他临床变量和气流受限程度无关。此外，低DLco慢阻肺患者不考虑针对肺癌行肺切除术。而在没有气流受限的吸烟者中，DLco＜80%预计值（作为肺气肿的标志）提示随着时间的推移发生慢阻肺的风险增加[15-16]。与没有患病的吸烟者相比，慢阻肺患者的DLco随时间推移加速下降，而且这种下降幅度女性比男性更大[17]。然而，DLco下降缓慢，在检测到DLco有意义的变化之前，通常需要多年的随访。应对呼吸困难症状与气流阻塞程度不成比例的慢阻肺患者进行DLco测量。期待更多以DLco为研究重点的创新药物开发和临床研究。

3 预防和维持治疗的支持证据

3.1 关键点与更新要点

3.1.1 关键点 （1）戒烟是关键。药物治疗和尼古丁替代疗法确实提高了长期戒烟率，由医疗专业人员提供的立法禁烟和咨询提高了戒烟率；（2）目前，电子烟作为戒烟辅助手段的有效性和安全性尚不确定；（3）药物治疗可减轻慢阻肺症状，降低AECOPD发生频率和严重程度，改善患者健康状况和运动耐力，延缓肺功能下降率和降低病死率；（4）每种药物治疗方案均应根据慢阻肺症状的严重程度、急性加重的风险、不良反应、合并症、药物的可用性和成本以及患者的反应、偏好和使用各种药物递送装置的能力进行个体化指导；（5）需要定期评估吸入技术；（6）新型冠状病毒疫苗可以有效预防SARSCoV-2感染，慢阻肺患者应根据国家建议接种新型冠状病毒疫苗；（7）流感疫苗可降低下呼吸道感染的发生率；（8）肺炎链球菌疫苗可减少下呼吸道感染；（9）美国疾病控制与预防中心建议青春期未接种Tdap疫苗（dTaP/dTPa）的慢阻肺患者补接种，预防百日咳、破伤风和白喉的发生，并建议 50 岁及以上的慢阻肺患者接种带状疱疹疫苗；（10）肺康复核心内容，包括运动训练与健康教育相结合，可改善不同程度慢阻肺患者的运动能力、症状和生活质量；（11）在严重静息慢性低氧血症患者中，长期氧疗可提高其生存率；（12）对于稳定期慢阻肺患者和静息或运动引起的中度氧合指数下降，不应常规进行长期氧疗，但是在评估患者对补充氧气的需求时，必须考虑患者的个体因素；（13）对于有严重慢性高碳酸血症和急性呼吸衰竭住院史的患者，长期无创通气（NIV）可降低病死率并防止再次住院；（14）对于某些内科治疗无效的晚期肺气肿患者，外科手术或支气管镜介入治疗可能获益。姑息治疗是控制晚期慢阻肺症状的有效方法。

3.1.2 更新要点 GOLD 2022在本章内更新了有关接种其他疫苗如带状疱疹疫苗和新型冠状病毒疫苗的建议，稳定期慢阻肺药物疗法对肺功能下降率的影响，高血嗜酸粒细胞计数与慢阻肺发病率和进展的关联，AECOPD患者入院后康复时机的影响以及远程康复。

3.2 慢阻肺稳定期药物治疗降低肺功能下降率的系统评价 慢阻肺的药物治疗用于减轻症状，降低急性加重的频率和严重程度，并改善患者运动耐量和健康状况。结合9项研究数据的系统评价表明，积极治疗组与安慰剂组相比，第一秒用力呼气末容积（FEV1） 下降率降低了 5.0 ml/年。含长效支气管扩张剂的治疗组和安慰剂组之间的差异为 4.9 ml/年。吸入性糖皮质激素（ICS）治疗组和安慰剂组之间的差异为 7.3 ml/年。药物治疗在降低肺功能下降率方面具有潜在益处，但需要进一步研究以了解哪些患者可能受益[18]。

3.3 甲基黄嘌呤（茶碱） 茶碱在慢阻肺中的治疗价值需要更多循证医学研究证据，早期的研究显示低剂量茶碱对急性加重率影响的证据之间相互矛盾。在急性加重风险增加的慢阻肺患者中吸入激素联合低剂量茶碱与安慰剂相比没有差异。GOLD 2022纳入了国内文富强教授、郑劲平教授负责的一项研究，该研究在中国37个中心开展随机、双盲、双模拟、三臂、安慰剂对照研究（TASCS），分为安慰剂组、低剂量茶碱组（100 mg，2次/d）、低剂量茶碱（100 mg，2次/d）联合低剂量泼尼松组（5 mg，1次/d），共48周，主要终点是年急性加重率；1 670例患者中1 242例完成研究（1 142例在第48周有可接受数据），入选患者75.7% 为男性，平均年龄64.4岁，吸入支气管扩张剂后FEV1为（1.1±0.4） L，占预计值的42.2%，圣·乔治呼吸问卷（SGRQ）评分为（45.8±20.1）分；各组之间年急性加重率无统计学差异〔茶碱联合激素组：0.89，95%CI（0.78，1.02）；单用茶碱组：0.86，95%CI（0.75，0.99）；安慰剂组：1.00，95%CI（0.87，1.14）〕，次要终点如住院、FEV1、SGRQ评分、慢阻肺评估测试（CAT）评分各组之间无统计学差异；严重不良事件不足2%，各组之间无差异[19]。世界卫生组织（WHO）制定了慢阻肺在中低收入国家的必要干预措施，指出如果症状继续存在，根据药物可及性，可以考虑加用低剂量茶碱。茶碱作为具有中国特色的老药，需要进一步研究茶碱应用的适宜人群和指征。

3.4 血嗜酸粒细胞在ICS治疗慢阻肺中的指导价值近年来GOLD更新的关于慢阻肺初始治疗和随访期调整治疗最核心的内容是需要识别哪些患者可以从ICS的联合治疗中获益，哪些患者需要撤除ICS。GOLD 2022建议初始应用ICS应考虑的因素包括强烈推荐、考虑使用、反对使用与GOLD 2021和中国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》[20]相同，在循证证据和临床经验的基础上，结合中国慢阻肺糖皮质激素应用现状，围绕慢阻肺进行稳定期初始治疗、随访期调整治疗；根据患者临床症状特征、急性加重风险、合并哮喘、合并支气管扩张（症）、合并肺结核病、血嗜酸粒细胞等指标判断是否需要联合或停用糖皮质激素治疗，根据AECOPD异质性，选择糖皮质激素给药途径、剂量和疗程，《慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素规范管理专家共识（2021版）》提出了7条推荐意见[21]。血嗜酸粒细胞可预测急性加重风险及ICS在预防未来AECOPD方面的指导价值。然而目前存在的问题是采取何种阈值，不同的研究有不同的结果，同时缺乏相应的中国大样本前瞻性队列研究数据。数据模型表明，包含 ICS 的方案对血嗜酸粒细胞计数＜100个细胞/μl的影响很小或没有影响，因此该阈值可用于识别 ICS 治疗获益可能性较低的患者。此外，较低的血液和痰嗜酸粒细胞计数与更多的变形杆菌存在相关性，尤其是嗜血杆菌，以及增加的细菌感染和肺炎。因此，较低的血嗜酸粒细胞计数可能会识别出病原菌引起临床恶化的风险增加的相关微生物组特征的个体。慢阻肺患者较高的血嗜酸粒细胞计数与肺嗜酸粒细胞计数增加及存在更高水平的2型气道炎症标志物相关。气道炎症的这些差异可能解释了根据血嗜酸粒细胞对 ICS 治疗的不同反应。血嗜酸粒细胞计数＜100 个细胞/μl和≥300 个细胞/μl 应被视为估计值，而不是精确的临界值，可以预测治疗获益的不同概率。使用血嗜酸粒细胞来预测 ICS 效应应始终与急性加重风险的临床评估相结合（如既往急性加重史所示）。其他因素如吸烟状况、种族、地理位置可能影响 ICS 效应与血嗜酸粒细胞之间的关系，但仍有待进一步探讨。在大型初级保健人群中，血嗜酸粒细胞的可重复性似乎是合理的，尽管在较高阈值下观察到更大的变异性，在较低阈值（如100 个细胞/μl）下观察到更好的可重复性。血嗜酸粒细胞可以帮助临床医生评估在常规支气管扩张剂治疗中加入 ICS 产生有益预防反应的可能性，因此在做出有关 ICS 使用的决定时，可将其用作结合临床评估的生物标志物。在 ICS 使用率低的人群中，在血嗜酸粒细胞计数较高的轻度至中度慢阻肺患者中观察到FEV1下降幅度更大，强调了血嗜酸粒细胞可作为肺功能下降的生物标志物，而不受使用ICS的影响。在没有慢阻肺的年轻个体中，较高的血嗜酸粒细胞计数与随后发生慢阻肺的风险增加有关[22-23]。

3.5 三联疗法：长效β2受体激动剂（LABA）/长效抗胆碱能药物（LAMA）/ICS 慢阻肺药物治疗的远期目标是降低病死率。有两项大规模研究（IMPACT研究[24]和ETHOS研究[25]）发现固定三联疗法能够降低慢阻肺病死率。ETHOS研究[25]针对AECOPD的固定三联疗法获益循证医学证据于2020年6月发布在《新英格兰医学杂志》上，入组了8 578例慢阻肺患者，比较两种ICS剂量的布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗（BUD/GLY/FORM） 吸入气雾剂（MDI）与双联疗法（BUD/FORM和GLY/FORM）的疗效和安全性；研究对象年龄40～80岁，目前或曾经吸烟（≥10包/年吸烟史），CAT评分≥10分，筛选前需要≥2种吸入剂进行慢阻肺维持治疗，维持治疗时间≥6周，FEV1预计值 ≥25%且＜65%，筛选前12个月有中度或重度AECOPD史，全因死亡为次要终点指标；与LABA/LAMA相比，使用含有高剂量ICS（而非低剂量ICS）的三联疗法与降低病死率相关；该研究结果具有重要的临床意义，进一步的研究或分析可能有助于确定特定的患者亚组是否显示出更大的生存获益。

3.6 α1 抗胰蛋白酶（AAT）增强疗法 建议FEV1占预计值35%～60%的曾经吸烟或戒烟者为α1抗胰蛋白酶缺乏（AATD）增强治疗的最佳受试者 （证据等级 B级）。现有的临床试验和注册数据几乎完全集中在ZZ（ZZAATD/PiZZ）基因型的患者身上。在临床试验中尚未探讨对其他基因型的风险，尽管Z/null或null/null基因型的受试者血浆AAT水平更低，并且通常被评估为进行强化治疗。其他基因型没有被认为有风险或可能从强化治疗中获益。最近的研究表明，在Z基因杂合子（254255）中发生轻度慢阻肺的风险增加，与ZZ基因型不同，Z基因杂合子在不吸烟的情况下均不会发生慢阻肺，因此认为戒烟可以阻止病情发展[26]。

3.7 慢阻肺康复时机与远程康复 来自大型随机对照试验（RCT）关于AECOPD住院后肺康复有效性的数据有限，一项包括13项RCT的系统评价报告[27]称，住院期间或出院4周内开始肺康复治疗的患者病死率和再入院次数降低；对病死率的长期影响没有统计学意义，但在健康相关的生活质量和运动能力的改善上似乎可以维持至少12个月。这些结果已得到真实世界证据的证实，来自美国的一项超过190 000 例因慢阻肺住院的大型人群队列研究[28]提示，在出院90 d内开始肺康复治疗虽然罕见，但与较低的病死率和一年内更少的再住院显著相关。肺康复是最具成本效益的治疗策略之一。GOLD 2022新增了一份声明，概述了在农村、偏远地区、家庭或经济受限情况下的肺康复方案。

慢阻肺患者的住院或门诊肺康复可有效改善多种临床相关结果。有证据表明肺康复的核心组成部分包括运动训练结合针对特定疾病的教育和自我管理干预几乎可以让每一位慢阻肺患者受益。远程康复已被提议作为传统方法的替代方案。在具有多种远程康复交付平台（视频会议、仅电话、提供电话支持的网站、提供反馈的移动应用程序、供人们聚集的集中“枢纽”）的团体和个人中进行的多项试验结果表明，远程康复是安全的，并且在一系列结果上与基于中心的呼吸康复具有相似的益处[29]。然而其证据基础仍在不断发展，目前尚未建立最佳的实践方法。

4 稳定期慢阻肺的管理

4.1 关键点与更新要点

4.1.1 关键点 （1）稳定期慢阻肺的管理策略应主要基于症状和未来急性加重风险的评估；（2）应大力鼓励和支持所有吸烟者戒烟；（3）主要治疗目标是减轻症状和降低未来急性加重的风险；（4）管理策略包括药物和非药物干预。

4.1.2 更新要点 对于稳定期慢阻肺综合管理策略，GOLD 2022和GOLD 2021一样建议根据患者的症状和急性加重风险来进行个体化评估，制定相应的起始药物和随访期药物治疗方案。GOLD 2022在慢阻肺稳定期非药物管理的表格中增加了新型冠状病毒疫苗的接种。太极拳在降低呼吸困难水平和改善生活质量方面的作用仍不确定。未来开展有关太极拳及其最有益练习方案方面的研究是有必要的。GOLD 2022还更新了慢阻肺营养支持的相关文献。

4.2 太极拳可作为具有中国特色的慢阻肺运动训练方式 GOLD 2022引入复旦大学中山医院李善群教授团队发表的荟萃分析[30]，共纳入 23 项研究，包括 1 663 名参与者；与空白对照组相比，太极拳组在6 min步行距离（6MWD）平均差〔MD=40.83 m，95%CI（32.47，49.19）〕，FEV1占预计值百分比〔MD=1.67%，95%CI（0.41%，2.93%）〕、SGRQ评 分〔MD=-6.57，95%CI（-10.17，-2.98）〕 和慢性呼吸系统疾病问卷（CRQ）评分〔MD=1.60，95%CI（0.89，2.30）〕方面明显改善；与呼吸练习组相比，太极拳组的 6MWD 明显增加〔MD=14.15 m，95%CI（3.76，24.53）〕；与呼吸和步行练习相比，太 极 拳 组 在 6MWD〔MD=7.68 m，95%CI（2.28，13.09）〕 和 SGRQ 评 分〔MD=-6.31，95%CI（-9.13，-1.48）〕方面明显改善；太极拳可能具有减轻慢阻肺患者呼吸困难、增强运动能力和改善生活质量的潜力；慢阻肺患者可能会从练习太极拳中获益，但需要进一步研究更有效的方案。

4.3 营养不良与营养支持 慢阻肺患者随疾病进展出现体质量减轻、营养不良、预后差、肺功能下降、住院次数增加、运动耐力差、生活质量下降和病死率增加。住院患者中30%～60%的患者营养不良，50%的患者体质量低于理想体质量的90%。当能量消耗超过供给就会发生体质量减轻、食欲差、摄入减少并与全身炎症、抑制食欲的激素如瘦素相关。气流受限严重程度与营养不良相关，通气不足增加能量消耗，呼吸功能不全会增加每日能量消耗。摄入减少和能量代谢增加导致负氮平衡，造成骨骼肌肌肉质量和功能下降。慢阻肺患者营养支持应联合改善肺功能、常规训练及改善组织氧合、饮食建议和口服补充剂来改善体质量、生活质量、呼吸肌力量和6MWD。营养支持疗法改善肺功能的结果不一致。采用联合措施如营养支持、补充蛋白质联合康复可以改善去脂体质、体质指数（BMI）、运动耐力。因AECOPD住院伴有营养不良的患者，补充蛋白质可以降低出院后90 d病死率，改善手握力、体质量和营养标志物[31-32]。

5 AECOPD的管理

5.1 关键点与更新要点

5.1.1 关键点 （1）AECOPD的定义为导致额外治疗的呼吸系统症状严重恶化；（2）由于慢阻肺症状具有非特异性，应考虑相关的鉴别诊断；（3）AECOPD可由多种因素引起，最常见的原因是呼吸道感染；（4）AECOPD的治疗目标是尽量减少本次急性加重造成的不良影响，并预防未来急性加重的发生；（5）推荐单用短效β2受体激动剂，联用或不联用短效抗胆碱能药物为AECOPD的初始治疗；（6）长效支气管扩张剂的维持治疗应在出院前尽早应用；（7）全身性糖皮质激素可改善肺功能和氧合作用，并缩短恢复时间和住院天数，治疗时间不应超过5～7 d；（8）抗生素治疗可以缩短恢复时间，降低早期复发、治疗失败和住院天数增加的风险，治疗时间应为5～7 d；（9）茶碱会增加不良反应，不推荐使用；（10）无创机械通气是慢阻肺急性呼吸衰竭无绝对禁忌证患者的首选通气方式，因其可以改善气体交换，减少呼吸做功和插管，缩短住院天数，提高生存率；（11）AECOPD发生后应采取适当措施预防进一步加重。

5.1.2 更新要点 GOLD 2022增加了丝状真菌和曲霉菌与AECOPD的关系，以及慢阻肺住院患者发生静脉血栓栓塞的风险。出院标准和随访建议：在1～4周的随访中记录进行身体活动的能力并考虑患者是否适合参加肺康复。降低AECOPD发生频率的干预措施：增加了防护措施（如戴口罩、减少社交接触、经常洗手）。

5.2 真菌定植、感染、过敏与AECOPD 在慢阻肺稳定期中通常会分离出细菌。真菌是否也普遍存在并与疾病的临床和病理特征相关尚不确定。研究发现，49%的慢阻肺患者在基线时培养出了丝状真菌，其中 75%是烟曲霉[33]。基线时丝状真菌培养阳性慢阻肺患者痰细胞计数和ICS剂量显著增加。13% 的慢阻肺患者对烟曲霉过敏，并且与较差的肺功能相关（FEV1%：39% vs 51%）。重度AECOPD患者入院时曲霉菌属分离率为 16.6%，一年随访时为 14.1%。多变量逻辑回归显示前一年的 AECOPD〔OR=12.35，95%CI（1.9，29.1）〕，同时分离病原菌〔OR=3.64，95%CI（1.65，9.45）〕和伴随铜绿假单胞菌的分离〔OR=2.80，95%CI（1.81，11.42）〕是曲霉菌属阳性的主要危险因素。虽然曲霉菌属常在AECOPD患者的痰液样本中分离出，但其致病机制和临床意义尚不清楚[33]。

文献报道支持重度慢阻肺患者发生侵袭性肺曲霉病（IPA）的风险更高[34-35]。然而，对重症慢阻肺患者气道曲霉菌阳性培养物的解释仍然是一个挑战。事实上，由于患者可能只是被定植，因此需要组织样本来确定 IPA的诊断，但其很少在死亡前获得。因此，通常仅根据三个要素的组合来诊断：临床特征、放射学图像（主要是胸部 CT 扫描）和微生物学检查结果，偶尔还有血清学检查结果。为了便于分析这些数据，已经开发了多种算法，其中临床算法已经证明了最佳效果。这一点很重要，因为这些患者的IPA 预后目前仍然很差，并且使用这种算法可以促进及时诊断、早期治疗并改善结果。重度慢阻肺患者中 IPA 的最经典表现为以下特征的组合：呼吸衰竭、抗生素耐药性肺炎、近期或慢性糖皮质激素治疗以及下呼吸道曲霉菌培养阳性，同时需要关注不典型的表现，以及可能改变预后的最合适的治疗方法[34-35]。GOLD 2022引用了南京医科大学金陵医院苏欣教授团队的研究[35]，建立早期识别 IPA 的简单风险预测模型，包括肺功能 GOLD Ⅲ～Ⅳ级、过去一个月使用广谱抗生素超过 10 d、过去 3 个月口服或静脉注射糖皮质激素（泼尼松）超过 265 mg和血清白蛋白＜30 g/L。在慢阻肺患者入院时，需要使用基于培养和非培养的技术改进 IPA 的快速诊断[36]。

5.3 肺栓塞（PE）与慢阻肺 慢阻肺患者出现呼吸系统症状加重需要鉴别是AECOPD还是其他原因引起的，其中一个重要的鉴别诊断就是PE。一项在法国7个中心开展的横断面研究发现，在慢阻肺患者因呼吸系统症状急性加重入院48 h内，依据改良Geneva评分、D-二聚体水平、CT肺动脉造影（CTPA）及下肢静脉超声可确诊PE。改良Geneva评分≥11分为临床高危PE患者需进行CTPA和下肢静脉超声检查。改良Geneva评分＜11分为中低危PE患者需做D-二聚体检查，D-二聚体＜500 μg/L则排除PE且不需要做进一步检查和抗凝治疗。在纳入的 740例AECOPD患者中，44例患者〔5.9%，95%CI（4.5%，7.9%）〕在入院后 48 h内确诊为PE。在入院时被认为没有静脉血栓栓塞且未接受抗凝治疗的 670例患者中，随访期间有5例患者〔0.7%，95%CI（0.3%，1.7%）〕发生PE，其中3例发生PE相关死亡；3个月的总病死率为 6.8%〔740例中有 50例死亡；95%CI（5.2%，8.8%）〕。入院时有静脉血栓栓塞的患者在随访期间死亡的比例高于入院时无静脉血栓栓塞的患者（25.9% vs 5.2%）；风险差异为20.7%〔95%CI（10.7%，33.8%）〕。疑似PE的患者中静脉血栓栓塞的患病率为 11.7%〔95%CI（8.6%，15.9%）〕，而在未怀疑PE的患者中患病率为 4.3%〔95%CI（2.8%，6.6%）〕。在因呼吸系统症状急性恶化而入院的慢阻肺患者中，5.9%的患者使用预定义的诊断算法检测到PE。需要进一步研究以了解系统性筛查PE在该患者群体中的可能作用[37]。

5.4 经鼻高流量氧疗（HFNC） HFNC在慢阻肺呼吸康复中的应用是近年来关注的热点，复旦大学附属中山医院李善群教授团队在该领域开展的Meta分析[38]纳入10 项RCT，比较HFNC和传统氧疗（COT）或NIV在改善呼吸频率、FEV1、潮气量、氧分压、SGRQ总分、6MWD和运动耐受时间方面的差别；6项研究的综合数据显示，HFNC组慢阻肺患者的呼吸频率较低 〔MD=-1.27，95%CI（-1.65，-0.89）〕；3项研究的综合数据显示，HFNC 组的FEV1较低；HFNC 组慢阻肺患者与对照组的潮气量无差异；HFNC 组与对照组之间的氧分压无明显改善；HFNC与COT的亚组分析中HFNC 组SGRQ总分增加；两项多中心RCTs显示使用HFNC后6MWD增加〔MD=-8.65，95%CI（-9.12，-8.19）〕，而运动耐受时间没有增加（MD=-12.65）。该Meta分析中包含的证据质量差异突出，表明需要对这些证据进行更多高质量的RCT来验证。

5.5 新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情期间AECOPD的防护措施 GOLD 2022增加了有关冬季使用防护措施（如戴口罩、减少社交接触、经常洗手）益处的信息和参考资料，以预防病情恶化。根据观察性研究的结果，在COVID-19疫情期间，因AECOPD住院的人数大幅减少。这种现象可能是防护措施（如戴口罩、避免社交接触、定期洗手等）起效的结果。另一种解释是，由于担心感染SARS-CoV-2，患者在病情恶化期间可能没有寻求医疗帮助。如果是这种情况，则预期慢阻肺相关病死率会相应增加。然而，研究并未报告COVID-19大流行期间与慢阻肺相关的病死率增加[39-40]。相对于5年平均值，封锁政策与苏格兰和威尔士的慢阻肺急诊入院减少 48%〔IRR=0.52，95%CI（0.46，0.58）〕相关，慢阻肺导致的死亡人数没有统计学差异〔合并IRR=1.08，95%CI（0.87，1.33）〕。在威尔士，封锁与AECOPD的初级保健咨询减少 39%〔IRR=0.61，95%CI（0.52，0.71）〕和 慢阻肺相关急诊科就诊人数减少 46%〔IRR=0.54，95%CI=（0.36，0.81）〕有关。英国范围内的封锁政策与苏格兰和威尔士有史以来慢阻肺恶化的最大幅度减少有关，但慢阻肺死亡人数没有相应增加。这可能是由于呼吸道感染传播减少、暴露于室外空气污染的减少和/或慢阻肺自我管理的改善所致。在香港，与2015—2019年的月平均入院人数相比，2020年前三个月AECOPD的入院人数减少44.0%〔95%CI（36.4%，52.8%）〕。与往年同期相比，AECOPD入院人数随着戴口罩每增加一个百分比而下降1.0%，随温度升高1 ℃而下降3.0%。2020年同期，其他疾病（心力衰竭、肠梗阻、缺铁性贫血）的入院人数没有减少[39-40]。因此，可以在冬季月份（在既定的药物和非药物干预措施基础之上）考虑对有急性加重风险的慢阻肺患者采取防护措施。

6 合并症

6.1 关键点与更新要点

6.1.1 关键点 （1）慢阻肺常合并其他疾病，对预后有较大影响；（2）总体来说，合并症的存在不应改变慢阻肺的治疗方案，并且合并症应按照常规标准进行治疗，而与慢阻肺的存在无关；（3）心血管疾病是慢阻肺常见且重要的合并症；（4）肺癌在慢阻肺患者中很常见，并且是导致死亡的主要原因。根据对一般人群的建议，建议每年对因吸烟导致的慢阻肺患者进行LDCT肺癌筛查。对于非吸烟所致慢阻肺患者不推荐每年一次的 LDCT肺癌筛查，因为数据不足以证明利大于弊；（5）骨质疏松和抑郁/焦虑是慢阻肺常见的合并症，常被漏诊，并与不良的健康状况和预后相关；（6）胃食管反流与AECOPD风险增加和健康状况差有关；（7）当慢阻肺是多种疾病护理计划的一部分时，应注意确保治疗的简便性并最大限度地减少多种药物治疗。

6.1.2 更新要点 GOLD 2022在本章内更新了LDCT用于肺癌筛查，以及ICS的使用和肺癌风险的内容。

6.2 胸部LDCT用于吸烟慢阻肺患者肺癌筛查 肺癌是慢阻肺常见的合并症和主要死因。这两种疾病的共同起源不仅是烟草暴露，遗传易感性、DNA甲基化表观遗传改变、局部肺部慢性炎症和慢阻肺中异常的肺修复机制也被认为是导致肺癌发展的重要的潜在因素。肺癌发生、发展相关的危险因素包括：（1）年龄＞55岁；（2）吸烟＞30包/年；（3）CT提示肺气肿；（4）存在气流受限（FEV1/FVC＜0.7）；（5）BMI＜25 kg/m2；（6）肺癌家族史。美国预防服务工作组（USPSTF） 在 2021 年更新了其对肺癌筛查的建议[40]，委托美国国家癌症研究所（NCI） 癌症干预和监测建模网络（CISNET） 进行协作建模研究，以提供开始和结束肺癌筛查的最佳年龄、最佳筛查间隔以及不同筛查策略的利和弊。USPSTF 建议对有20包/年吸烟史且目前吸烟或在过去15年内戒烟的50～80岁成年人进行 LDCT 年度肺癌筛查。他们建议对于15年内不吸烟、出现健康问题严重限制预期寿命、能够或愿意进行治愈性肺部手术的人群停止筛查[41]。此外，CISNET建模分析支持在吸烟负担较低的年轻人中进行筛查，以解决目前肺癌筛查存在的种族差异。慢阻肺也是非吸烟者肺癌发病的独立危险因素，其他危险因素包括生物燃料暴露、二手烟、氡气、空气污染、肺癌家族史和石棉暴露。一项国家队列研究[42]中纳入了40～84岁的338 548例受试者，在23.55/10万·人年的随访期间（中位随访时间为 7.0年），1 834 例受试者患上了肺癌；与无慢阻肺的非吸烟者相比，非吸烟的慢阻肺患者、曾经吸烟的非慢阻肺和曾经吸烟的慢阻肺患者肺癌HR（95%CI）分别为 2.67（2.09，3.40）、1.97（1.75，2.21）和 6.19（5.04，7.61）；这意味着无论吸烟状况如何，慢阻肺患者均有患肺癌的高风险。非吸烟的慢阻肺患者目前不推荐对其每年进行LDCT肺癌筛查，因为筛查的潜在危害似乎超过发现早期肺癌的益处。

6.3 ICS和肺癌发病率 ICS 被推荐用于特定的慢阻肺患者，其对肺癌发展的潜在影响尚存在争议。对大型数据库或观察性队列的几项回顾性分析表明使用ICS可降低肺癌发病风险，但并未在所有研究中始终控制混杂因素。GOLD 2022引用了中国广州医科大学附属第一医院胸外科何建行、梁文华教授的一项Meta分析，该Meta分析基于181 859 例慢阻肺患者的数据，总随访时间为 11.09/10万·人年，发现在慢阻肺患者中使用 ICS 与肺癌风险降低相关〔HR=0.73，95%CI（0.62，0.86）〕，欧洲、亚洲、北美慢阻肺患者ICS与肺癌风险存在区域特异性，HR分别为 0.62〔95%CI（0.62，0.86），P=0.004〕、0.77〔95%CI（0.60，0.97），P=0.028〕 和 0.81〔95%CI（0.61，1.08），P=0.155〕，各年龄组的结果一致：≥70 岁〔HR=0.73，95%CI（0.65，0.99），P=0.043〕，＜70 岁〔HR=0.74，95%CI（0.56，0.99），P=0.040〕，该研究表明 ICS对慢阻肺患者的肺癌发病具有预防作用，可为临床医生预防慢阻肺患者肺癌的发生提供指导[43]。一项包括两项观察性研究和4项RCT在内的系统评价显示，在观察性研究中使用更高剂量 ICS 对肺癌风险有保护作用，但在 RCT 中没有获益[44]。一项旨在避免时间偏倚的分析和一项观察性研究（＞65 000 例患者）报告ICS 的使用对肺癌发病率没有影响。相比之下，基于中国台湾医保数据库的研究发现，患有结核病/或肺炎的慢阻肺患者使用ICS患肺癌的风险增加[45]。

由于肺癌的总体预后仍然很差，因此建议对患有慢阻肺的患者进行筛查。来自大型前瞻性 RCT 的报告侧重于肺功能下降、急性加重减少或死亡，在中度至重度慢阻肺患者中进行的研究中使用临床终点委员会分析死因，结果显示随机分配到 ICS 组与非ICS 组的患者的癌症病死率没有差异。观察性研究和RCT 之间的冲突结果可能是由于患者人群、肺癌风险特征、随访时间（干预性试验中随访时间较短）、时间偏倚的影响以及用于肺癌检测严格性的差异。根据现有数据，ICS 似乎不会增加或减少肺癌的风险，有待进一步研究证实。

6.4 支气管扩张 多项研究分析了慢阻肺患者支气管扩张的患病率，范围为 20% ～ 69%（平均患病率为54.3%）。GOLD 2022引用的国内上海交通大学附属瑞金医院时国朝教授和北京大学第三医院孙永昌教授两项系统评价和荟萃分析比较了有和没有支气管扩张的慢阻肺患者的特征；结果表明，慢阻肺合并支气管扩张症患者多为男性，吸烟时间较长，每日咳痰较多，急性加重频率较高，肺功能较差，炎症生物标志物水平较高，潜在病原微生物的慢性定植较多，感染率较高，铜绿假单胞菌分离率高，病死率较高[12-13]。

7 COVID-19与慢阻肺

7.1 关键点与更新要点

7.1.1 关键点 （1）慢阻肺患者如果出现新的或加重的呼吸系统症状，如发热和/或任何其他可能与COVID-19相关的症状，即使这些症状较轻，也应该检查是否可能感染了SARS-CoV-2；（2）患者应按照医嘱继续使用口服和吸入性药物治疗慢阻肺，因为没有证据表明在COVID-19大流行期间应该改变慢阻肺治疗药物；（3）在社区COVID-19高流行期，肺功能检查应限制使用，仅限紧急或必须通过检查以诊断慢阻肺的患者，和/或评估介入治疗或手术患者的肺功能状态；（4）物理上的距离和防护，或适当的隔离，不应导致社会孤立和不活动，患者可通过远程沟通手段与朋友和家人保持联系，并继续保持活动，并应该确保他们有足够的药物；（5）应鼓励患者使用权威可信的资源获取有关COVID-19及其管理的医疗信息；（6）远程（电话/虚拟/在线）对慢阻肺患者进行随访指导，并提供打印清单。

7.1.2 更新要点 GOLD于2021年新增的COVID-19的内容指出慢阻肺患者如果出现新的或加重的呼吸系统症状，比如发热和/或任何其他可能与COVID-19相关的症状，即使这些症状较轻，也应进行SARS-CoV-2检测排查。没有证据显示在COVID-19大流行期间慢阻肺治疗药物应该改变。GOLD 2022关于COVID-19大流行期间稳定期慢阻肺管理的关键点与GOLD 2021保持一致，在本章内更新了慢阻肺患者感染SARS-CoV-2的相关风险，以及新型冠状病毒疫苗在慢阻肺中的疗效。

7.2 慢阻肺与COVID-19 慢阻肺患者肺组织SARS-CoV-2受体血管紧张素转化酶2（ACE2）表达增加时可能更容易感染COVID-19。慢阻肺患者还表现出内皮细胞功能障碍和凝血功能增强的特征，这可能使COVID-19的恶化风险增加。虽然现有的队列研究证据并没有表明慢阻肺患者容易感染SARSCoV-2，但在慢阻肺患者感染SARS-CoV-2时需要机械通气的比例和病死率更高[46]。

含ICS的治疗有助于减少AECOPD的发生，但容易增加呼吸道感染发生风险。临床医生关注到ICS对于SARS-CoV-2易感性或COVID-19严重度是否有影响，在轻度-极重度慢阻肺患者中开展随机、开放治疗，观察福莫特罗/布地奈德12/400 μg、沙美特罗/氟替卡松25/250 μg、福莫特罗12 μg，每天2次，治疗12周，通过支气管镜在治疗前后获得支气管上皮细胞样本，测定转录组学，共63例受试者纳入研究，结果发现与单用福莫特罗相比，含有ICS的治疗组抑制了ACE2和宿主细胞蛋白酶基因ADAM17表达，其与Ⅰ型干扰素和重要抗病毒应答基因的关系可能对这一易感人群的SARS-CoV-2易感性或COVID-19严重程度有重要影响，该研究提出至少在目前阶段慢阻肺患者如果有ICS治疗指征，在COVID-19流行期间仍然需要坚持吸入[47]。

COVID-19感染后出现的长期症状及危险因素尚未阐明。一项研究通过分析莫斯科4家医院2 649例出院后6～8个月的COVID-19患者发现，有47.1%的患者有持续症状，其中疲劳21.2%，呼吸困难14.5%，健忘9.1%；哮喘与神经症状、情绪和行为改变有关，而慢阻肺则与慢性疲劳相关〔OR=1.68，95%CI（1.21，2.32）〕[48]。另外一项研究在初级保健人群中预测存在长期 COVID-19症状（报告症状持续时间≥4周）的风险预测因素和症状特征，发现在310/3 151（9.8%）例自我诊断、临床医生诊断或测试确认为 COVID-19 的患者中存在长期症状。COVID-19长期症状的风险预测因素是年龄≥40 岁〔调整后的优势比（AOR）=1.49，95%CI（1.05，2.17）〕、女性〔AOR=1.37，95%CI（1.02，1.85）〕、虚 弱〔AOR=2.39，95%CI（1.29，4.27）〕， 就 诊于 急 诊〔AOR=4.28，95%CI（2.31，7.78）〕， 因COVID-19 入院〔AOR=3.22，95%CI（1.77，5.79）〕；疼痛〔AOR=1.70，95%CI （1.21，2.39）〕、食欲减退〔AOR=3.15，95%CI（1.78，5.92）〕、意识模糊和定向障碍〔AOR=2.17，95%CI（1.57，2.99）〕、腹 泻〔AOR=1.4，95%CI（1.03，1.89）〕 和 持 续性 干 咳〔AOR=2.77，95%CI（1.94，3.98） 是 长 期COVID-19 中更常见的症状[49]。

7.3 新型冠状病毒疫苗在慢阻肺患者中的疗效 新型冠状病毒疫苗对预防需要住院、入住 ICU或急诊室或急诊就诊的SARS-CoV-2感染非常有效，包括患有慢性呼吸系统疾病的患者。慢阻肺患者应根据国家建议接种新型冠状病毒疫苗[50]。

8 小结

GOLD 2022基本框架未变，慢阻肺的诊断、评估、药物和非药物初始治疗、随访期调整治疗原则同GOLD 2021。近期发表在《美国呼吸与危重症医学杂志》的一篇文章进一步详细阐述了GOLD 2022提出的早期慢阻肺、轻度慢阻肺、中青年慢阻肺、慢阻肺前期这4个概念[51]，提出对慢阻肺前期患者和中青年慢阻肺患者进行随机对照药物临床试验的必要性，研究结局指标包括肺功能、患者报告预后、急性加重、胸部影像、病死率和综合指标。由于慢阻肺起病复杂并具有异质性，因此，其临床管理具有个体差异。为此，有学者提出了一种基于可治疗特征（TTs）的管理策略，可以根据其临床特征（即表型）和/或通过肺、肺外和行为/环境领域的特定病理机制（即内型）的有效生物标志物来识别TTs。TTs可在同一患者中同时存在、相互作用并随时间而变化（自发或由治疗产生的效果）。由于TTs指导下的管理可以改善临床结果，未来早发患者治疗试验的设计需要考虑是否存在TTs。同样，需要注意的是，由于内型可能随着年龄的增长而不同，因此其可能在早发和老年患者中有所不同，从当前的早发慢阻肺患者的研究中获得的更好的认识可能为未来的治疗指南提供指导。血嗜酸粒细胞是一种极具价值的生物标志物，针对慢阻肺患者的支气管镜和痰研究表明，较高的血嗜酸粒细胞计数与肺嗜酸粒细胞计数增加和T2炎症有关，为ICS效果上的差异提供了解释。此外，较低的血液和痰嗜酸粒细胞计数与变形菌门的存在有关，这些个体更容易患细菌感染和肺炎，因此应利用血嗜酸粒细胞来选择具有不同炎症和微生物组学特征的亚组以在早发慢阻肺患者中开展研究。慢阻肺早期疾病演进机制及靶标是目前国内外关注的热点问题，相关研究有利于明确未来慢阻肺异质性的研究方向，优化了病情评估和个体化治疗。

本文无利益冲突。