在线检测技术在中成药生产中的应用展望

黄利欣，刘旭海，2，孙 萍，2*

(1.江西中医药大学，江西 南昌 330004；2.江中药业股份有限公司，江西 南昌 330096)

中药生产过程包括多个操作单元，涉及众多工艺参数及物料性质，其中的任何变化均有可能影响药品最终质量。先进的生产设备是中成药生产的基础，而在线检测设备及其数据则是中成药生产的生命线。随着《中国制造2025》《医药工业发展规划指南》等战略规划发布以来[1-2]，制药工业采用先进制药技术成为新趋势，制药工程技术的创新驱动力正在形成，中药制药技术由水煮醇沉工艺的“半机械化和机械化”时代，迈入数字制药、智慧制药的新阶段[3]，中成药生产的在线检测技术发展也日新月异。以往，传统检测方法主要为繁琐的静态检测和人工检测，导致数据和结果滞后于生产过程，已不能满足制药工业快速、准确、大批量的生产需求。而在线检测技术具有快速、无损、环保等特点，应用在线检测系统，可实时、高速、准确进行参数测量和控制，能极大提高生产效率，保证产品质量。

1 在线检测技术在各操作单元的应用

1.1 提取

提取是中药生产的首个环节，具有成分复杂、工艺周期长、工艺复杂程度高、在线监控点位多、工艺条件要求高，一些产品还会使用高腐蚀性、高毒性的溶酶或原料，以及生产过程中间体存在高活性成分等特点。在提取分离过程中，成分含量的不断变化，导致难以判断提取终点，而在中药提取过程中引入在线检测技术，建立质量控制策略，运用数字化控制技术，实时检测目标成分的变化趋势，则更易决定需要控制的参数，可有效解决中药提取过程中多成分、多参数及复杂体系控制技术的难题[4]。刘薇等[5]以千年健为研究对象，使用在线紫外分析系统分析样品光谱发现，吸光度序列与提取液固体含量之间有较强的线性关系，可实现提取过程中在线监控及终点判断。陈国权等[6]在线采集了感冒灵颗粒中药材提取过程的近红外光谱图，分别建立了提取液中蒙花苷、绿原酸和固含量的定量校正模型且优化了建模参数，实现了提取过程中多指标在线检测和实时控制。曾敬其等[7]运用近红外光谱对黄柏提取过程中的沸腾时间进行了在线监测，建立了在线近红外光谱移动窗口标准差模型，结果证明，提取过程监测可靠性好，实现了提取过程检测数字化。

1.2 分离纯化

中药多有“粗、黑、大”的外观，药物服用剂量较大，传统的分离纯化主要依靠经验，缺乏科学检测方法，中药复方制剂分离纯化在线检测可较大程度改善这些问题，但是这也是研发的难点和热点。刘烨等[8]对人参叶中皂苷类成分的大孔树脂分离纯化工艺进行了优化，将近红外在线检测技术与多元统计分析方法相结合，对人参主要活性成分人参皂苷建立了定量分析模型，结果表明，所建的模型预测效果良好。李建宇[9]以大孔树脂纯化栀子提取物为研究对象，采用近红外光谱技术结合化学计量学手段，采用多源信息融合建模的方法对大孔树脂纯化栀子提取物的过程进行了过程模型化研究，利用定量模型对栀子苷洗脱过程的终点进行了判断，实现了大孔树脂纯化产品的质量预测。

1.3 浓缩

传统的中药浓缩过程分析方法需将样品从浓缩罐中取出且在实验室进行理化分析，时间较长。近年来，中药浓缩过程引入了在线检测技术，可实时监测中药浓缩过程中目标成分的含量、水分、密度等参数，可实现浓缩过程终点快速、准确的判断。杨丽等[10]利用近红外光谱技术，实现了淫羊藿提取液浓缩过程中的实时在线检测。刘雪松等[11]在感冒灵颗粒浓缩设备上安装在线检测系统，采集浓缩过程中样品光谱，建立偏最小二乘法模型导入近红外光谱工作站并连接控制系统，可实时检测中药浓缩过程中各个关键性指标。封义玲等[12]利用近红外光谱采集华盖散浓缩过程中的在线光谱图，使用偏最小二乘法建立华盖散浓缩过程中的浓缩密度、固含量、苦杏仁苷、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱含量等指标之间的定量校正模型并进行验证，结果表明，近红外光谱可判断华盖散浓缩终点。

1.4 干燥

干燥是中药制剂生产过程中的高耗能环节，优化中药干燥工艺可实现提质增效[13]。由于含水率常作为终点判断的重要依据，因而工艺生产上需多次取样，耗费时间和能源。如果干燥时间过长，对于含有挥发油的中药材品质将带来不可逆的影响。雷敬卫等[14]使用近红外光谱法快速测定木香水分，分析比较了多个预处理方法对定量模型性能的影响，效果理想。PAULI V等[15]开发了3种在线NIRS方法PLS模型，预测连续双螺杆湿法制粒和流化床干燥过程中干燥颗粒的PSD。利用3个独立的在线数据集，实时验证了在线过程的适用性，及其对含水量和活性药物成分含量的稳健性，预测值和参考值之间具有良好的一致性，证明这些方法能在连续制粒和干燥过程中，监测干燥颗粒的趋势和突然变化。

1.5 混合

在实际制药生产过程中既有固体粉末的混合(如片剂、散剂、胶囊剂等制造过程中一种或数种药物粉末的混合)，也有多种液体之间的混合。如果药物粉末混合时间过短则不均匀，不仅影响产品外观，更影响安全用药及疗效；如果混合时间过长则耗时且能耗高。因此，充分混合均匀可有效提高中药固体制剂质量。陈红英等[16]分析了正天丸混合过程判断终点，在线取样混合粉末芍药苷的近红外光谱，利用主成分分析计算不同时间点的混合均匀度，采用高效液相色谱法以验证混合终点判断结果，结果表明，近红外光谱技术可用于正天丸在线判断混合终点，可为其他中药大品种在线检测混合终点提供参考。张芳语等[17]以同仁牛黄清心丸混合过程生产真实世界样品为研究对象，用高光谱成像采集了32 400个数据点的样本。采用光谱角匹配法、经典最小二乘法和混合调谐匹配滤波法，建立了混合中间体的贵细药辨识模型，以及同仁牛黄清心丸混合过程生产真实世界的贵细药空间分布均匀度可视化方法，可为中药大品种混合过程质量控制方法研究提供依据。

1.6 制粒

制粒通常位于生产线的中间，是固体剂型生产中的重要步骤，目前已开发和实施的连续制粒方法常见的有连续双螺旋杆湿法制粒[18]、连续辊压法干法制粒[19]、连续高剪切湿法制粒[20]等。制粒是一个尺寸增大的过程，在制药中起着至关重要的作用。PAULI V等[21]通过已验证的在线近红外光谱模型，可实时预测连续双螺旋杆制粒后流化床干燥过程中颗粒的粒度分布、水分含量及原料浓度。该过程中粒度分布被认为是最重要的质量保证，而在线近红外光谱可实时监控其变化趋势。NARANG A S等[22]将在线聚焦光束反射测量仪用于研究高载药量布里凡尼酸盐配方高剪切湿法制粒过程中，配方和工艺参数随时间变化对颗粒生长的影响，成功监测了颗粒弦长分布随制粒过程的变化，并描述了制粒过程中水浓度的影响。CROWLEY M E等[23]运用近红外光谱监测辊压带密度，对不同轧制速度和进料量下制备的试样进行了压实强度和颗粒粒度分布与最佳拟合曲线斜率的关联，该方法可用于监测和控制辊压干法制粒的生产和放大过程。傅豪等[24]建立了一种基于声发射技术的养胃颗粒流化床制粒过程中颗粒含水量和平均粒径的在线检测方法。以10 批养胃颗粒流化床制粒过程为研究对象，在制粒过程中在线采集声发射信号并取样，离线分析颗粒含水量和平均粒径(D50)作为参考值，采用偏最小二乘回归法，建立声发射信号与各项质量指标之间的校正模型，结果表明，该技术能有效判断制粒终点。

1.7 压片

中药片剂因具有剂量准确、质量稳定、便于携带、服用方便等特点，在临床上被广泛使用。但在片剂生产过程中易出现松片、裂片、崩解度不合格等问题。因此，为解决压片过程中出现的片剂质量问题，引入在线检测技术，可快速评价中药制剂质量。PAULI V等[25]应用近红外光谱在线监控连续压片工艺中送料器的混合均匀性和片剂原料药浓度，设置了送料器和连续压片机2个点位的检测，检测效果极好，检测速度可达70 000片/h，近红外光谱在线检测体现出极大优势。臧远芳等[26]以208批珍菊降压片为研究对象，使用近红外光谱法建立了珍菊降压片的合格性测试模型，快速测定了不同批次珍菊降压片中芦丁、氢氯噻嗪含量的分析方法，可实现大批量样品的快速分析。

2 中成药生产在线检测存在的问题

中成药工业生产是一个动态系统流程，是对原料药进行一系列单元操作制备成药的过程，如今多以批次的方式生产。影响中成药生产的因素多样，如制备工艺复杂、操作单元众多、智能生产设备缺乏等，均对应用在线检测产生影响。因此，要发展在线检测技术，推广在线检测设备，就需数据建模、中成药制备过程中的质量控制、智能化生产设备等关键点协同发力，以减少中成药生产过程中环境、设备、人员操作等因素的影响。

2.1 生产装备发展滞后

中成药制药设备缺少智能化设备且制药设备标准化程度低，已成为在线检测仪器安装的极大阻碍。由于中成药生产过程复杂，众多操作单元和制备环节需要专业人员评估，这是造成中药制药设备发展缓慢的原因之一，目前大量设备的信息收集和反馈机制也不完善。中成药制药设备标准化是确保药物质量的基础保障，也是加强中成药制药生产技术的重要环节。当前许多企业的中成药制药设备质量良莠不齐，存在很大的性能差异，如果控制不当，可能造成两批药品的质量差异。因此，提升现代制药企业药物制备质量，发展智能化中成药制药设备，是中医药走向国际的必由之路。

2.2 数据建模

数据建模是在线检测技术的核心环节，根据所测样品的在线检测关键工艺参数和指标要求，建立相应的数据模型，可提供实时的生产质量数据。根据《中国药典》中标准分析方法离线分析所测样品，运用在线检测技术进行数据采集，依据标准分析数据及在线检测技术测得的数据进行优化、检验，进而建立模型。常用的前处理和建模方法有主成分分析、最小偏二乘法、移动窗口标准差等，将建立的数据模型应用于生产可测定未知样品光谱，调用数据模型，结合相关数据，即可预测结果。由于中药成分复杂，因而数据建模成为在线检测技术投入使用前的关键一步，对应不同的中药品种建立不同的数据模型，成为在线检测技术应用的最大难点。

2.3 质量控制

中药质量标志物(Quality marker，Q-Marker)具有可测性和稳定性的特征[27]。因此，在线检测和质量控制应面向生产实际，基于化学物质基础有效性分析，结合过程分析技术，建立理化数据模型和质量评价指标，从而实现高效在线检测和质量量化。中药成分复杂，其质量控制需基于对多重药效的客观认识，才能建立多维、多元的质量控制体系，达到全面评价和中药整体质量控制的目的。

3 在中成药生产中加强在线检测技术措施

3.1 合理选取建模方法

质量控制贯穿于中成药生产的全过程，在明确原料属性、工艺参数与产品质量的基础上，将在线检测技术与计量学相结合，构建可反映产品质量和工艺变化特征的数学模型。中药生产过程涉及众多工艺流程，建模时可应用机理建模法和统计建模法。机理建模需精确分析生产工艺流程，可采用数学工具对生产工艺流程进行描述。统计建模则不需探求精确的生产工艺机理，其通过收集生产数据，并采用数理统计或机器学习算法建模。因此，应根据不同中药的生产工艺和检测需求选取适宜的建模方法，中药生产的实时优化策略有两类：第一类通过采用过程分析仪器、物理传感器结合化学计量学直接测量物料属性和工艺参数实施控制；第二类针对生产过程涉及的物料、工艺、检测参数等多维数据，使用统计分析方法识别相关过程特征，并将过程特征转化为统计变量，运用多批统计控制实施控制优化。密切结合中成药的测量参数和生产工艺流程，合理选取建模方法，才能进一步提升中药生产实时控制质量。

3.2 建立通用模型和新的模式识别方法

建立中药生产过程通用模型，将建立的数据模型用于测定未知样品光谱。但每一种模型仅限于检测特定的中药参数和生产工艺。目前所建立的定性或定量校正模型缺乏传递性，如环境温度变化、样品形态改变、仪器老化、附件更换等均可导致模型预测出现偏差，不利于模型重复利用和共享。因此，在建模时需首先考虑样品的代表性；其次，选取一些基于模型的新迁移学习算法或基于特征的新学习算法，通过同型号仪器不同批次样品，或同批次样品不同型号仪器间的比较研究，评估模型传递的效果。

对于模式识别方法，今后可重点在特征波段选取、建模算法效率评价，以及低成本在线检测设备研发上发力。满足工业化生产在线检测的需求，就需要建立高效的在线检测系统，发展变量选择算法识别有效波长区域，借助互联网、大数据等，建立新的模式识别方法[28-29]，研发快速、无损、轻便、智能化的在线检测技术和检测设备。

3.3 建立中药在线检测数据库

构建中药在线检测数据库，建立多化学指标的定性和定量模型，增加中药样本来源和数量，探索多种数据处理方式，有助于提升模型的准确性、稳定性和重现性，可更便捷地调用数据模型，预测未知样品，加快数据融合。目前，在线检测技术在中药研究领域已形成体系，并发展了便捷光谱仪及在线检测装置，而拓宽中药领域研究类目，完善其在线检测光谱数据库则是今后研究的趋势。

3.4 在线检测仪器及技术标准化

技术的成套性是在线检测技术的重要特征，在线检测技术应用于中药生产需要具备两个条件：一是在线检测仪器各项性能长期稳定，保障数据良好的再现性；二是配备功能齐全的化学计量学软件，建立准确且适用范围宽的数据模型。在线检测技术的效率一般取决于仪器配备的模型数量，依托中药在线检测数据库，便可快速调用数据模型，生产工艺上仅凭少量光谱图即可同时得到多个分析数据，分析速度快，可实现实时监测。

4 结语

升级中药生产过程在线检测设备，需要多种先进传感技术的支撑，发展高质量中药生产工艺，需要建立相应的数据分析模型，在线检测技术的开发与优化，在中成药连续生产过程中的意义重大。为此，建议如下：第一，由于现有在线检测设备多从国外引进，而中成药的生产单元有别于化药，造成在线检测设备应用场景单一，需要结合我国中成药生产实际，加大自主研发连续化生产设备和在线检测系统的力度，扩展中成药生产在线检测覆盖面。第二，根据不同中成药检测的不同工艺参数或质量指标的需求，开发相应的数据模型，以便调节变异，优化工艺参数，保证质量稳定。第三，加快推进在线检测设备在中成药生产企业中的应用，积极运用新工艺和新设备，推进智能制造，以期在线检测技术成为中成药制造信息化、智能化的新突破点。