脓毒症患者病情及预后评估的临床意义

王锦权 金 朋

脓毒症是宿主应对感染出现炎症反应失调引起的器官功能损伤，表现为危及生命的一组临床综合征[1]。脓毒症患者的病死率较高，是感染引起患者死亡的主要原因。重症医学科(intensive care unit, ICU)中脓毒症较为常见,这可能与感染性休克患者需要收住ICU治疗，同时重症患者容易继发院内多重耐药菌感染等因素有关[2]。2002年10月，在第15届欧洲危重病协会(european society of intensive care medicine, ESICM)的年会上，由ESICM、美国危重病学会(society of critical care medicine, SCCM)和国际脓毒症论坛(international sepsis forum, ISF)的专家们共同发起了“拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign，SSC)”的倡议,并于2004年推出了第1版《拯救脓毒症运动：重症脓毒症与感染性休克管理指南》[3]，至今已更新至第5版(2021版)[1]；但目前数据显示，脓毒症仍危及全球约4 900万的患者[4]，其中有1/6～1/3的患者将死于脓毒症[1]，脓毒症和感染性休克目前仍是ICU医师面临的棘手问题。虽然在过去的10年中，有证据[4]表明，脓毒症患者的病死率呈现下降趋势，但未观察到脓毒症患者的病死率表现出持续性降低的趋势。因此，ICU医师一直在对脓毒症的病因、病理机制、病情评估和治疗方法改进等方面进行研究，努力寻找提高脓毒症疗效、降低患者病死率的突破口。加强对脓毒症患者的精准治疗和管理，对生物学特征相似的患者进行临床对照研究，将有助于评价目标导向性治疗措施的疗效；对治疗方案有效性的评估也更为准确，这都需要依靠性能良好的病情评估体系。因此，在脓毒症患者临床诊疗过程中，对脓毒症患者进行病情和预后的准确评估十分重要。

1 危重症评分的临床应用

2016年发布的脓毒症定义中，将序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment, SOFA)评分变化≥2分作为脓毒症的诊断指标之一，故也有专家将SOFA评分称为感染相关性器官衰竭评估(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)评分，该评分具有诊断及预测脓毒症患者在院病死率和ICU住院治疗时间等功能。目前临床常用于评估脓毒症患者病情及预后的危重症评分有：第二代急性生理与慢性健康状况Ⅱ评分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)和全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)评分，英国国家早期预警评分(national early warning score, NEWS)在临床及科研工作中也经常被使用[5-6]。在一项对不同危重症评分临床应用价值的研究中，共纳入8 204例拟诊为脓毒症患者，有286例(占3.5%)患者在就诊后10 d内死亡，490例(占6.0%)患者在就诊后30 d内死亡；研究发现NEWS对脓毒症患者病情及预后的评估效果最好，其次是快速序贯器官衰竭评分(quick sequential organ failure assessment, qSOFA)和SIRS评分，3种评分的受试者工作特征曲线下面积(the area under the receiver operating characteristic, AUC)分别为，10 d内死亡 AUC: 0.837、 0.744、 0.646； 30 d 内死亡AUC: 0.779、 0.697、 0.631；NEWS比qSOFA和SIRS评分更能准确地预测拟诊脓毒症患者的10 d和30 d病死率[7]。一项纳入急诊科1 622例拟诊脓毒症患者的研究[8]将快速急诊医学评分(rapid emergency medicne score, REMS)与SIRS、qSOFA和NEWS在预测拟诊脓毒症患者在院病死率方面进行比较，其中457例(占28.2%)患者在院死亡；REMS对在院病死率的预测能力最强(AUC: 0.62; 95%CI:0.59～0.65)，明显高于qSOFA (AUC: 0.58; 95%CI:0.55～0.60;P=0.005) 和SIRS评分(AUC: 0.52; 95%CI: 0.49～0.55;P<0.001)，但与NEWS比较无明显优势(AUC: 0.61; 95%CI: 0.58～0.64;P=0.27)；该研究认为在预测拟诊脓毒症患者在院病死率方面，REMS是一种比qSOFA和SIRS评分准确性更高的早期预警评分。刘清等[9]对295例脓毒症患者的研究发现，APACHE Ⅱ评分、血乳酸及2者联合预测脓毒症患者预后的AUC分别为0.717、0.663和0.734；认为入院24 h内APACHE Ⅱ评分对脓毒症患者的预后有良好的预测能力，但APACHE Ⅱ评分和血乳酸联合应用能提高该预测能力。虽然上述危重症评分可有效评估重症患者的病情及预后，但由于危重症评分需要的临床检测数据较多，从而限制了临床医师使用的积极性和病情评估的及时性。

2 生物标志物的临床应用

由于危重症评分系统需要参数较多，临床应用较为复杂，使用单一的生物标志物来评估患者病情及预后较为便捷，容易被ICU医师所接受。因此，临床上迫切需要公认的、高效能的生物标志物用于脓毒症的诊断和病情及预后评估。脓毒症患者可表现一系列生物指标异常升高，如液相模式识别分子(pattern recognition molecules, PRMs)、补体系统、细胞因子、趋化因子、损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)等；相关研究论文已报告在脓毒症患者中发现有250多种生物指标可被检测出异常变化，但还需要进行大量的工作来确定生物标志物的最佳组合，用于脓毒症的快速诊断、评估疗效和患者的预后[4,10]。有些生物标志物因非临床常用检测指标，限制了它们在临床频繁应用的可能性。从临床常用的病情观察指标中，探寻可靠的、可评估病情变化及患者预后的检验指标并广泛应用于临床是目前ICU医师的努力方向。血常规检测是临床常用的检测手段，如果能使用血常规中的参数，如红细胞分布宽度与血小板计数比值、血小板与淋巴细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值等指标评估脓毒症患者病情及预后[11-12]，将极大地方便ICU医师对脓毒症治疗效果及患者预后的评估。黄鑫等[12]研究发现，入院24 h的平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)预测尿源性脓毒症患者28 d死亡风险的AUC为0.888，最佳截断值为12.1 fL时，敏感度为72.7%，特异度为98.4%；APACHE Ⅱ评分预测脓毒症患者28 d死亡风险的AUC为0.914，当最佳截断值为18分时，敏感度为81.8%，特异度为82.8%；该研究认为尿源性脓毒症患者入院24 h MPV与APACHE Ⅱ评分预测患者的28 d死亡风险作用相近，且使用方便快捷可推荐用于预测尿源性脓毒症患者28 d死亡风险。

C反应蛋白/血清清蛋白比值(C reactive protein-to-albumin ratio, CAR)也被用于严重烧伤患者发生脓毒症及其预后的评估，一项纳入196例患者的研究中，83例患者在烧伤后30 d内发生脓毒症，发生率为42.3%；入院时的CAR (OR: 2.25, 95%CI:1.33～3.56;P=0.009)是严重烧伤患者发生脓毒症的独立危险因素，入院时CAR≥1.66则提示患者烧伤后30 d生存率较低(P=0.005)[13]。Jekarl等[14]研究了降钙素原(procalcitonin, PCT)作为脓毒症患者预后评估标志物的临床应用价值，共纳入拟诊细菌感染患者248例，有185例(占84.6%)呼吸或泌尿系统感染患者的细菌培养结果阳性而诊断为脓毒症，其预测脓毒症AUC分别为：PCT 0.682 (95%CI: 0.589～0.765)，血白细胞计数(white blood cell count, WBC)0.611(95%CI: 0.455～0.633)，CRP 0.583 (95%CI: 0.487～0.673)，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)0.540 (95%CI: 0.515～0.699)；脓毒症组中，非存活组初始PCT (23.2 ng/dL)高于存活组(8.1 ng/dL)(P=0.005)，提示PCT可预测脓毒症患者的不良预后。Cabral等[15]对葡萄牙Coimbra烧伤病房住院患者进行研究，选择烧伤面积占体表总面积(total body surface area, TBSA)≥15%的142例患者，发现患者烧伤后前7 d PCT的范围和中位值对脓毒症诊断和在院病死率的预测具有重要意义，PCT水平的变化与脓毒症的演变和结局有关；因烧伤面积影响PCT的准确性，对烧伤面积小于40% TBSA的患者评估脓毒症的诊断和预后更为可靠。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)作为脓毒症患者诊断和预后评估的生物标志物研究较多，一篇meta分析纳入了21项符合标准的研究结果，共有1 876名患者的数据(其中脓毒症患者1 206例)；脓毒症患者的血MIF水平较健康对照组显著升高，其标准化平均差异为1.47 (95%CI: 0.96～1.97;P<0.001)，高于非感染性全身性炎症反应组患者的SMD 0.94 (95%CI: 0.51～1.38,P<0.001)[4]。曾文美等[16]的研究也发现，脓毒症患者入住ICU首日血乳酸、PCT、白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-8 与患者预后明显相关，血IL-6、IL-8浓度是预测脓毒症患者出现凝血功能障碍的重要指标。

综上所述，目前对合理选择脓毒症患者病情评估的生物学指标的研究较多，临床常用的生物学指标需要满足检测便捷、临床常规开展等条件。细胞因子对于诊断明确的脓毒症患者的病情评估和预后判断具有较好的临床应用价值，但其反映的是机体炎症反应的严重程度，缺乏特异性。上述临床研究认为，MPV、CAR、CRP和ESR等指标，在脓毒症患者的病情及预后的评估中具有一定的应用价值，但未能获得专家们公认；PCT的预测价值受到所感染病原体的影响较大，具有一定局限性；临床上需要继续探究和验证检测便捷的生物标志物，用于脓毒症患者的诊断、病情评估及预测患者的预后。

3 组织灌注指标的临床应用

组织低灌注是脓毒症病情加重并导致患者死亡的重要病理生理改变之一。中心静脉-动脉血二氧化碳分压差与动脉-中心静脉血氧含量差的比值(Pcv-aCO2/Ca-cvO2)、血乳酸清除率(lactate clearance rate, LCR)能较好地反映患者组织灌注状况，可用于评估感染性休克患者的病情，并研判治疗效果及疾病发展方向，帮助ICU专家及时制订治疗方案或调整治疗策略，有益于感染性休克患者的救治。高雪花等[17]对145例感染性休克患者研究发现，Pcv-aCO2/Ca-cvO2患者预后的AUC为0.862 (95%CI: 0.795～0.914)，LCR的AUC为0.820 (95%CI: 0.748～0.879)；若Pcv-aCO2/Ca-cvO2联合LCR的AUC为0.919(95%CI: 0.862～0.958)，提示采用Pcv-aCO2/Ca-cvO2联合LCR可更好地研判感染性休克患者病情及评估患者预后。赵婷婷等[18]也提出Pcv-aCO2/Ca-cvO2联合LCR预测患者预后的灵敏度为80.00%，优于单一指标；Pcv-aCO2/Ca-cvO2联合qSOFA对老年感染性休克患者预后的评估具有一定临床应用价值。由此可见，组织灌注指标的应用，对ICU医师评估感染性休克患者的治疗效果、指导治疗方案的调整，具有较大的临床意义。

4 急性胃肠道损伤(acute gastrointestinal injury, AGI)预测模型

胃肠道不仅是重症患者发生脓毒症和多器官功能障碍的“原动力”器官，而且是脓毒症患者受损伤最早和最严重的器官之一[19]。脓毒症引起AGI发生率较高；有报道指出脓毒症及感染性休克患者AGI的发生率可高达60%[20]。2012年，ESICM根据临床医学证据和专家们意见建议临床医师对脓毒症患者发生AGI的易患因素给予密切关注，并提前进行积极干预，预防AGI的发生[21]。 AGI分级方案对于确定脓毒症患者胃肠道功能障碍的严重程度实用性较强，并可作为AGI的预测及患者预后的评估指标。目前研究[22]认为，患者的AGI严重程度、APACHE Ⅱ评分和继发性AGI均可以独立预测脓毒症患者的28天病死率。目前可以用于脓毒症引起AGI的患者预后评估方法并不多，脓毒症预测模型在美国已被广泛应用，并取得良好的临床效果[23]。如果能借鉴建立脓毒症预测模型的理念，用于脓毒症引起AGI患者的死亡风险模型的建立，将有利于完善脓毒症患者的预后评估系统。

综上所述，脓毒症具有非特异性和异质性的特点，临床特征和病情演变在不同个体间差别较大；尽早诊断、精准识别病情严重程度并对患者的预后做出初步判断，是临床医师制订合理、科学的脓毒症个体化治疗方案的前提和基础。与脓毒症相关的危重症评分、生物标志物及器官功能衰竭指标将有助于脓毒症的诊断、病情及疗效评估和预后判断，具有较高的临床应用价值，对观察指标变化趋势的监测和研判可为脓毒症患者的早期诊断、病情及预后评估提供客观依据。目前尚无公认的单一生物标志物可用于准确评估脓毒症患者的病情，现行的生物学标志物对脓毒症患者预后的评估价值仍需要深入研究、论证。多生物标志物联合评估较单一生物标志物的评估准确性更高，但检测费用也相应增加，如何优化评估指标，已成为ICU医师今后的研究重点。