突发性耳聋与病毒感染的关系研究进展

王竹（天津市第四中心医院,天津 314000）

突发感音神经性听力损失(SSNHL)是耳鼻喉科的一种急症，临床上又称为突发性耳聋，其定义是：在72小时内，突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降大于20分贝[1]。据调查，突发性耳聋在我国每年的发病率约为0.005%-0.02%，且发病率正呈现增加的趋势[2]。由于突发性耳聋的发病原因较多，因此无法确定某个患者真正的发病原因，其治疗原则多为经验性治疗。突发性耳聋最常见的疑似病因包括：病毒感染、血管闭塞、耳蜗内异常细胞应激反应等。许多研究都提出病毒感染与突发性耳聋之间可能存在关联，目前医学界对治疗突发性耳聋的抗病毒药物应用及有效性依然存在较大的争议。问题仍然是病毒感染是否是突发性耳聋的原因，以及治疗的有效性如何。在这篇综述中，笔者总结了已发表文献中报道的病毒感染与突发性耳聋之间可能的关系。

目前研究表明，有三种潜在的机制可以解释病毒感染导致的突发性耳聋。第一种机制是病毒直接侵入耳蜗神经或侵入耳蜗的淋巴液。第二种机制是在特定条件下重新激活内耳组织内的潜伏病毒。第三种机制是病毒间接触发人体自身免疫介导，与内耳抗原交叉反应或触发循环配体，导致耳蜗内细胞应激通路的病理性激活，从而引发突发性耳聋。

1 病毒直接入侵

有研究表明，0.005%-0.3%的腮腺炎感染者会出现突发性耳聋。人体感染病毒后，病毒在人体内进行复制生存，而作为宿主的人体细胞会产生拮抗作用对抗感染，引发免疫应答及细胞吞噬，从而形成了核酸的转录调控，信号转导，细胞、病毒凋亡的复杂调控网络，从而引发人体的相关症状。郑云[3]等研究表明，腮腺炎、卵巢炎、脑膜炎、心肌炎等的并发症中，突发性耳聋的发生率较正常人要显著提高。Fukuda[4]等研究感染腮腺炎病毒的动物模型，在耳蜗神经区域发现腮腺炎病毒蛋白质外壳，检测到腮腺炎病毒抗原遍布整个耳蜗区域。其传播途径是在病毒血症期间通过血液或通过脑脊液到达并感染内耳，脑脊液通过耳蜗导水管或内耳道到达外淋巴空间，同时导致内耳外毛细胞丢失、鼓膜纤维化、前庭功能障碍、血管纹和盖膜萎缩。说明腮腺炎病毒可引起突发性听力损失和前庭神经炎。因此，腮腺炎病毒感染致使内耳损伤是导致耳聋的直接后果。外界病毒主要通过呼吸道、消化道和皮肤及黏膜等途径直接侵入机体，侵犯细胞并侵入多种器官，引起肺部疾病、消化道疾病、心肌炎、肾脏疾病、耳聋等多种相关疾病，严重者可导致多器官功能衰竭。Yun[5]等学者通过腹腔注射拉沙病毒（Lassa virus）创建了一个动物模型，以研究拉沙病毒所导致的听力损失，与人类一致，幸存动物的听力损失发生在感染后期或早期恢复期，可以通过电镜观察到毛细胞有轻度损伤，主要损伤可见于螺旋神经节神经元和耳蜗内富含血管的细胞。在受损区域检测到拉沙病毒抗原，因此，病毒可以通过腹腔注射进入血液循环，最终到达内耳，导致突发性听力损失。同时，有研究发现，在感染人类免疫缺陷病毒（human immunode ficiency virus，HIV）的患者回顾性研究中，其发生突聋的风险系数显著提升，其主要原因可能是HIV感染包括内耳血管周围小胶质细胞及巨噬细胞，从而影响免疫功能，以致耳蜗毛细胞受损引起耳聋的发生[6]。这些病毒直接侵入机体，通过血液、淋巴内外液直接或间接影响患者听力。

2 潜伏病毒再激活

带状疱疹病毒在原发感染后仍潜伏在膝状神经节、前庭神经节和螺旋神经节中，潜伏期时间长短不一，当人体免疫功能下降，疱疹病毒就会被再次激活，若侵犯到面神经时，会引起耳鸣，听力下降甚至丧失，眩晕及外耳道带状疱疹等症状，这种综合征可能与其他颅神经的功能障碍以及局部脑干脑炎有关[7]。Wood[8]等研究表明疱疹病毒科被认为是病毒家族中最可能导致突发性耳聋的病因，患者的血清显示抗带状疱疹病毒IgG滴度和IgM滴度水平升高，有95%的成年人的人类疱疹病毒-6检测呈阳性，90%的水痘带状疱疹病毒检测呈阳性，约90%的EB病毒检测呈阳性，70%的巨细胞病毒呈血清阳性，这些成年人在儿童时期就已经感染了病毒，而这些病毒在人类成年后不会引起新的感染，除非在某特定条件下引起了病毒的重新激活，从而引起突发性耳聋等相关疾病。巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）具有种属特异性，是一种双链DNA的疱疹病毒。人体中的巨细胞病毒感染一般处于潜伏状态，当机体免疫力减弱时，就可能激活人体内巨细胞病毒。目前耳毒性研究的细胞模型是源自内耳OC-k3细胞系，选择巨细胞病毒感染小鼠耳蜗细胞（OC-k3细胞系）模型具有一定技术优势，基础代系细胞的生物性状在一定程度上反映了它们在体内的状态，并且其基因谱的描述分析能够更好地体现出其生物学通路和疾病发展进程[9]。李俎怡[10]等研究提示儿童非遗传性感音神经性聋是突发性耳聋的最主要原因，大多表现为晚发性突发性耳聋，可呈进行性加重，巨细胞病毒通过耳蜗淋巴管外淋巴液进入其相邻的大脑脑室内的储液池，从而进入内耳，还能通过圆形窗口和血液进入耳蜗，引起周围的免疫反应使耳蜗感觉毛细胞和神经结构受损，还可见脑功能障碍，神经影像学异常主要表现为钙化、脑室扩张、白质异常、小脑发育不全、皮质纹状体血管病变，提示中枢神经系统受累及巨细胞病毒相关性感音神经性听力损失[11]。近年来，腺病毒（Adeno-Associated Virus，AAV）相关的基因治疗越来越多，以腺病毒介导的基因疗法即通过重组AAV病毒在遗传性疾病临床治疗领域取得了重大的突破。有学者研究提示，以腺病毒介导的载体是内耳细胞感染效率最高的人工合成载体，能够在人体内实现内耳干细胞向毛细胞的转化，对于耳聋的治疗起到很大的支持作用，具有临床应用价值[12]。从侧面也印证了病毒可以直接潜伏或者侵入耳蜗细胞。

3 病毒感染引起免疫介导的听力损失

耳蜗内的免疫细胞应答主要是巨噬细胞，其广泛分布在螺旋神经节、螺旋板、感觉上皮和外侧壁，当病毒侵入机体达到致病量时候，人体会引发巨噬细胞的炎症反应失控，从而产生不同程度的非特异性组织损伤，严重者可以合并导致炎症性和自身免疫性疾病，同时由病毒肽引发的免疫反应会产生针对磷脂的致病性自身抗体，可以激活耳蜗中的先天免疫系统，内耳中产生抗原并触发强烈的适应性免疫反应，这可能导致免疫介导的听力损失。有研究表明[13]耳蜗损伤后白细胞介素-6（IL-6）的水平是增加的，白细胞介素-6主要是通过上调多种抗凋亡基因（包括 Bcl家族或细胞存活信号）诱导细胞死亡来响应各种刺激造成的氧化应激反应，以及调节免疫炎症应答。细胞介导的免疫反应对于解决病毒感染至关重要，然而，持续的免疫应答激活会导致不可逆的听力损失。Yoon[14]等研究人员发现，静脉注射皮质类固醇治疗期间白细胞介素-6的增加与听觉康复之间存在高度显著的关系和积极的统计学意义。全身应激反应也与诱导和增强去甲肾上腺素依赖性NF-kB的激活密切相关，增加的白细胞介素-6通过其转导信号和缺血应激激活耳蜗侧壁中的NF-kB，形成正反馈回路，其可能会诱导抗凋亡基因的表达，各种NF-kB激活途径的激活将导致严重感音神经性听力损失的发展。因此，在一定条件下，干预阻断白细胞介素受体-6，对耳蜗损伤后引起的听力功能损失，能起到正向作用，并可能成为未来治疗突发性耳聋的手段之一。

4 结语

目前突发性耳聋确切发病机理、发生发展机制至今还尚不明确，但不可否认，病毒感染是一个重要病因之一。然而，以目前的技术，包括血清学评估、免疫学检测和医学影像学检查都存在一定的局限性，很少有研究证明或明确表明这种疾病的发病机制。因此，需要进一步的研究来阐明突发性耳聋的确切发病机制，以便更好地了解该疾病并建立更合适的个性化治疗方案来恢复患者的听力。