抑癌基因Mig-6与肿瘤

崔元涛,张鹏（天津医科大学总医院,天津 300052）

有丝分裂诱导基因-6（Mitogen induced gene-6，Mig-6）亦被称为 ERRFi1、 GENE 33或RALT，定位于1P36.12-33染色体位点上[1-3]，是一种即刻早期反应基因，在激素诱导的小鼠肝脏cDNA文库中被首次分离、鉴定[4]。Mig-6作为一种可诱导骨架衔接蛋白在调节蛋白质之间相互作用以及信号转导中发挥重要的生物学活性。在HGF/SF、EGF等生长因子、胰岛素以及如缺氧、外伤等刺激因素诱导下Mig-6可大量、迅速表达，通过相关的下游信号通路，发挥生物学效应[5]。Mig-6蛋白由四部分已明确功能的区域组成：CRIB区、14-3-3蛋白结合区、脯氨酸丰富区以及EBR区[6]。现就Mig-6在多种人类常见恶性肿瘤发生、发展过程中的生物学作用及相关机制作一综述。

1 Mig-6与非小细胞肺癌

研究发现在非小细胞肺癌中存在Mig-6的表达水平下降，Mig-6蛋白的表达下降和肿瘤的病理类型相关，Mig-6在肺腺癌中的表达阳性率显著低于鳞癌；Mig-6的表达水平和肺恶性肿瘤分化程度呈正相关。为明确Mig-6在肺癌中的生物学活性，体外实验中下调Mig-6在肺癌细胞株中的表达可促进细胞的增殖，提高细胞的侵袭力，在Mig-6表达水平下降的同时检测到P-AKT、P-EGFR、P-ERK表达水平升高，提示Mig-6在肺癌中的可能是通过负向调控EGFR信号通路而发挥抑癌作用[7-8]。

非小细胞肺癌精准基因靶向治疗已在临床广泛开展并取得良好疗效，在部分肺癌患者中已被推荐为一线治疗方案，但仍有相当比例的患者存在耐药问题，基于Mig-6可能是通过负向调控EGFR信号通路而发挥抑癌生物活性，其能否对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）起到增效效果，减少EGFRTKI耐药的发生值得期待。Naruo Y[9]等进行了初步研究并取得了肯定的结果，在EGFR-TKI吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞中上调Mig-6的表达，细胞的生长增殖受到抑制，Mig-6在非小细胞肺癌中的临床应用价值值得更加深入的研究。

2 Mig-6与肝细胞癌

Mig-6在肝脏组织中高表达，然而Mig-6基因敲除的小鼠并未发生肝脏的发育异常以及肝脏的功能障碍。动物实验的结果显示肝脏切除后即刻早期反应基因Mig-6迅速表达发挥生物学功能，另有实验敲除小鼠Mig-6基因后，肝组织中EGFR表达水平明显上调，激活了有丝分裂信号通路，抑制了细胞的增殖[10]。在细胞学实验中分别采用过表达质粒上调、siRNA转染沉默肝癌细胞Mig-6的表达，检测发现Mig-6能抑制肝癌细胞的增殖，促进肝癌细胞的凋亡；该作用可能与Mig-6能增加Caspase-3的活性，同时抑制P-ERK的表达有关，作为精准靶标上调Mig-6表达可能在肝癌基因靶向治疗中发挥作用[11]。

3 Mig-6与乳腺癌

研究证实EGFR作为原癌基因在乳腺癌的发生、发展过程中发挥重要作用。在乳腺癌细胞中上调EGFR的表达可导致乳腺癌的进展[12]，作为EGFR负向调节因子，Mig-6基因的表达缺失预示着乳腺癌患者预后不良[13]。Mig-6有可能在乳腺癌预后评估及复发监测中发挥重要作用。干扰RNA的实验方法沉默乳腺上皮细胞Mig-6的基因表达，可促进细胞增殖，抑制乳腺癌细胞的迁移，引发乳腺癌细胞的凋亡[14]。有研究表明，在ERBB2表达水平较高的乳腺癌细胞株中，Mig-6 mRNA以及蛋白表达水平降低，在细胞中强制表达Mig-6可抑制细胞的有丝分裂信号传导，使得ERBB2配体的功能受到影响，从而可降低赫赛汀的耐药[15]。在乳腺癌中Mig-6除了和EGFR相结合发挥抑癌活性外，Mig-6还可通过Cdc42信号通路抑制乳腺癌细胞的迁移，在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用[16]。

4 Mig-6与皮肤恶性肿瘤

在动物实验中敲除小鼠的Mig-6基因表达，可显著上调EGFR蛋白的表达，激活了下游的MAPK信号通路，引发表皮角质细胞的过度增生以及皮下基质细胞的异常分化，从而可导致肿瘤病损的发生。另外观察到敲除Mig-6基因的小鼠皮肤对某些化学物质变得异常敏感，在这些化学物质的刺激下容易发生乳头状瘤和黑色素瘤等病损，应用以吉非替尼为代表的EGFR-TKI或强制上调Mig-6的表达，小鼠的皮肤病损可明显减轻甚至治愈。敲除Mig-6基因后观察到小鼠除皮肤外其他多个组织、器官出现了恶性肿瘤，而针对这些恶性肿瘤应用EGFR-TKI治疗均取得了良好的效果[17]。由此可见，作为EGFR信号通路的负向调节因子Mig-6在皮肤肿瘤的发生、发展过程起到了非常重要的抑制作用。

5 Mig-6与子宫内膜癌

子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，子宫内膜上皮不典型增生被认为是子宫内膜癌的癌前病变。Kim T H[18]等在动物实验研究中发现，应用组织特异性基因敲除的方法敲除小鼠子宫中Mig-6基因的表达，观察到小鼠子宫内膜上皮的增生，同时子宫内膜上皮下基质细胞的凋亡发生了改变，可导致子宫内膜上皮增生及引发雌激素诱导的子宫内膜癌的发生，同时发现Mig-6作为抑癌基因在孕激素预防子宫内膜癌发生过程中起到重要的调节作用。Mig-6在子宫内膜癌中发挥抑癌作用的可能机制是下调了雌激素诱导的凋亡抑制因子Birc1的表达以及抑制了ERK2的磷酸化水平，从而使细胞的凋亡水平下降[19]。Mig-6有可能作为精准靶标在孕激素预防及治疗子宫内膜癌中发挥重要作用。

6 Mig-6与甲状腺癌

Ruan D T[20]等在基因转录水平检测了Mig-6在甲状腺乳头状癌中的表达水平，发现甲状腺乳头状癌中存在Mig-6mRNA的相对表达下降，其表达水平和患者的不良预后相关，Mig-6有可能预示甲状腺乳头状癌的预后不良。Lin C I[21]等研究发现Mig-6的表达水平和甲状腺癌肿瘤的大小呈负相关，在甲状腺癌细胞系中沉默Mig-6的基因表达，EGFR磷酸化水平升高，NF-κB的活性下降，进一步研究发现Mig-6基因启动子区高度甲基化是其在甲状腺乳头状癌中失活的重要表观遗传学机制。

综上所述，在多种人类恶性肿瘤中均观察到了Mig-6基因表达缺失或蛋白表达下降；Mig-6可抑制肿瘤细胞的增殖，增强细胞的侵袭力，引发细胞的凋亡，在恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用；Mig-6通过负向调节EGFR信号通路起到肿瘤抑制作用；启动子区高度甲基化是Mig-6基因表达失活的重要表观遗传学机制。Mig-6能否成为某些恶性肿瘤的早期诊断及预后标记物，能否成为某些恶性肿瘤精准治疗靶点值得进一步深入研究。