内消瘰疬丸治疗颈部淋巴结结核疗效的Meta 分析

林玲香 陈明峰 周瑛瑛 施侠威 吴笑雪 张尊敬

淋巴结结核是由结核分枝杆菌通过血液循环、淋巴循环或临近病灶感染外周淋巴系统引起的慢性传染病，是临床上肺外结核常见的形式[1]，临床症状主要为淋巴结肿大，伴或不伴有潮热、盗汗、疲劳、营养不良等全身症状[2]。淋巴结结核多发生于颈部、腹股沟和腋下，其中颈部淋巴结结核最为多见，为原发性结核或继发性结核[3]，约占肺外结核的80%～90%[4]。淋巴结核的治疗包括内科常规抗结核治疗、中医药疗法、外科手术切除及免疫治疗等[2]。虽然手术切除结合内科抗结核治疗疗效满意，但美国传染病协会（IDSA）建议淋巴结核只有在特殊情况下才进行手术[1]，单纯内科抗结核或手术切除疗效较差，且容易复发。目前中西医结合治疗颈部淋巴结结核取得新的进展。颈部淋巴结结核中医名为“瘰疬”[5]，因肺肾两脏阴液亏虚，肝郁气滞，虚火上炎，炼液为痰，痰火上升，结于颈项而发病。始见于《灵枢·寒热》：“寒热瘰疬，在于颈腋者[6]。”内消瘰疬丸由17 味药组成，用于瘰疬痰核或肿或痛，有软坚散结、清热解毒、滋阴养血、化痰止咳之功效[7]。多项研究已表明，内消瘰疬丸联合抗结核治疗对颈部淋巴结结核有一定的疗效，但国内与国外尚缺乏共识，得到的结果也并不完全一致，且目前还没有该方面的系统评价。本研究将对内消瘰疬丸治疗颈部淋巴结结核的临床随机对照研究（RCT）进行系统评价，了解其临床疗效，为颈部淋巴结结核的临床治疗提供循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索中国知网、万方、维普、Pubmed、sciencedirect、Web of Science 等中外医学数据库，收集从各数据库建库至2022 年1 月发表的论文（包括硕士、博士学位论文等未发表的数据）。中文检索词包括：颈部淋巴结核、瘰疬、中医药、内消瘰疬丸、内消瘰疬片、随机对照试验、临床研究、临床观察；英文检索词包括:“scrofula”“Neixiaoluoli pills”“traditional chinese medicine”“clinical trials”“randomized controlled trials”“clinical research”“clinical observation”。

1.2 纳入标准（1）研究对象：明确诊断为颈部淋巴结结核；（2）研究类型：RCT，样本量≥10；（3）干预措施：对照组常规西药抗结核治疗，实验组在其基础上加服内消瘰疬丸（片）；（4）结局指标：有效性指标为临床症状体征改善率、淋巴结病灶吸收率、总有效率，安全性指标为不良反应发生率，纳入文献必须包含一个或一个以上结局指标。

1.3 排除标准（1）会议摘要、综述、病例讨论、译文、非RCT 文献、动物实验等；（2）将内消瘰疬丸（片）设置在对照组中的文献；（3）与研究主题不相关的文献；（4）除外同一作者重复发表的文献；（5）数据或全文内容不全的文献；（6）合用其他中医操作治疗的研究；（7）非中、英文文献。

1.4 质量评价与资料提取 由两位研究人员按照纳排标准对检索到的文献进行筛选，如出现意见不一致则与第三位研究人员共同讨论决定，必要时可与文献作者联系，明确与研究相关的信息。对最终纳入分析的文献进行质量评价，依照Cochrane 风险偏倚评估工具进行风险评估，包括随机分配方法、盲法、分配隐藏、选择性结局报告、不完全结局资料等方面[8]。运用Excel 制作文献特征表，包括文章第一作者及发表年份、性别、年龄、干预措施、内消瘰疬丸使用方法、疗程、结局指标等。

1.5 统计学方法 应用Review Manager 5.3 统计软件对文献进行系统评价和分析，计数资料采用相对危险度或比数比，计量资料采用均数±标准差（），用95%置信区间表示。异质性检验采用I2检验，若I2≤50%、P≥0.1 提示临床研究无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析，若I2＞50%、P＜0.1 提示临床研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析，如果数据不足，则采用描述性方法。

2 结果

2.1 文献筛选流程 根据PRISMA 流程图通过计算机检索，搜索语种为中英文，共搜索到相关文献161篇，删除重复题录，初步阅读标题、摘要后，排除与主题明显不相关文献，再仔细阅读全文，经过仔细逐层筛选后，最终纳入Meta 分析的文献有12 篇[7，9-19]，均为中文期刊文章。文献筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入研究12 项，共计纳入患者1002 例，其中对照组490 例，实验组512 例，二者最大样本量为61 例[9]，最小样本量为20 例[19]。各项研究间纳入患者性别、年龄等比较，差异均无统计学意义，即基线可比。实验组采用常规西药抗结核联合内消瘰疬丸（片）治疗，对照组采用单纯的西药抗结核治疗，治疗周期为3～12 个月。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 纳入文献12 篇，其中2篇文献[7，17]按照治疗方式不同分组，评为“高风险”，仅有2 篇[9，13]提及随机数字表法，1 篇[11]提及抛硬币法进行分组。12 项研究均未表明是否使用分配隐藏及盲法，评为“不清楚”。所有研究均非不完全结局资料，均非选择性结局报告，均未找到其他偏倚来源，质量评价结果见图2。

图2 质量评价

2.4 Meta 分析

2.4.1 临床症状改善情况 5 项研究[7，11-12，14，16]比较了实验组与对照组患者临床症状体征如潮热、消瘦、呼吸困难等全身症状在治疗后的改善情况。采用固定效应模型进行合并分析，表明各研究间同质性较好（I2=0%，P=0.42），根据分析结果可知实验组临床疗效高于对照组（MD=1.18，95%CI：[1.10，1.26]，P＜0.001）。见图3。

图3 临床症状改善率森林图

2.4.2 淋巴结吸收情况 6 篇文献[7，11-12，14，16，19]比较实验组与对照组患者淋巴结结核病灶吸收情况，采用固定效应模型，Meta 分析结果表明：各研究间同质性较好（P=0.47，I2=0%），实验组淋巴结病灶吸收率高于对照组（MD=1.17，95%CI：[1.08，1.28]，P＜0.001），见图4。

图4 淋巴结病灶吸收情况的森林图

2.4.3 总有效率 6 篇文献[9-10，13，15，17-18]比较实验组与对照组患者治疗总有效率情况，采用固定效应模型，Meta 分析结果表明：各研究间同质性较好（P=0.72，I2=0%），实验组总有效率高于对照组（MD=1.15，95%CI：[1.08，1.23]，P＜0.001），见图5。

图5 治疗总有效率的森林图

2.4.4 不良反应发生率 7 篇文献[7，9-11，14，16，19]比较实验组与对照组患者治疗不良反应发生情况，其中1项研究[17]对照组与实验组不良反应发生情况均为0，其余6 篇进行合并分析，采用固定效应模型，结果提示：各研究间同质性较好（P=0.59，I2=0%），实验组与对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（MD=0.84，95%CI：[0.60，1.16]，P=0.29），见图6。

图6 治疗后不良反应发生情况的森林图

3 讨论

3.1 本研究临床概述及研究意义 颈部淋巴结结核是临床上常见的肺外结核之一，于佳佳等[20]研究发现，在肺外结核中，颈部淋巴结结核仅次于结核性脑膜炎。淋巴结结核在临床上分为结节型、浸润型、脓肿型和溃疡型[21]，规范的药物化疗是基础治疗[22]，临床上还可选择外科手术治疗、中医药治疗、局部外治、免疫治疗等方法，单纯内科化疗副作用大，单纯外科手术切除效果欠佳，容易复发，目前中西医结合治疗在临床上运用广泛，且取得了不错的疗效。本研究通过对内消瘰疬丸辅助治疗颈部淋巴结结核的疗效及安全性进行Meta 分析，结果可能对颈部淋巴结结核的治疗有一定参考价值。

颈部淋巴结结核因其结块成串，累累如串珠而称为“瘰疬”。历代医家多认为气滞、痰、瘀、虚火等是导致瘰疬发生的主要病理因素。如邓红霞等[23]从虚、痰、瘀、毒治疗瘰疬；王昕月等[24]从肝论治，认为情志抑郁、思虑过度导致肝失疏泄、气机失调，从而气滞血瘀、痰核凝结于颈项而发瘰疬。杨亚静等[25]运用数据挖掘方法寻找治疗瘰疬常用药物规律，得出清热药、化痰药、活血化瘀药等应用较多，其中贝母-夏枯草、玄参-牡蛎、夏枯草-海藻等是治疗瘰疬的常用药物组合，且内消瘰疬丸均包含以上药物，具有疏肝解郁、清热解毒、软坚散结的功效。内消瘰疬丸中夏枯草、玄明粉、青盐等药物具有消炎抑菌的功效，尤其对结核杆菌有较强的抑制能力[26]，如相关研究表示内消瘰疬丸辅助治疗成人及儿童耐多药肺结核均具有较好的疗效[27-28]。许多临床研究显示，内消瘰疬丸还可治疗乳腺增生伴随结节性疾病、自主功能性甲状腺结节、肺结节病等疾病，进一步说明内消瘰疬丸散结消痈的作用[29-31]。本研究通过Meta 分析方法，将多个RCT 研究统计分析得出结论，提高了单个RCT 的研究价值。

3.2 有效性及安全性分析 在其他临床研究中发现，内消瘰疬丸辅助治疗颈部淋巴结结核与单纯西药化疗相比有着更好的临床疗效，但缺乏相关循证医学证据，本研究系统评价了内消瘰疬丸治疗颈部淋巴结结核的有效性和安全性。

本研究通过统计分析，内消瘰疬丸辅助治疗颈部淋巴结结核患者，实验组潮热、盗汗等全身症状均改善，瘘道、窦道、淋巴结脓肿、溃疡明显愈合，颈部淋巴结肿大减小，超声检查显示淋巴结病灶较对照组明显吸收。本研究Meta 分析表明，实验组的临床症状体征改善率、淋巴结病灶吸收率、治疗总有效率均优于对照组，说明内消瘰疬丸辅助治疗颈部淋巴结结核能更有效地杀灭结核分枝杆菌，具有清热解毒、散结消肿的作用，有效提高了淋巴结病灶吸收率，从而提高了治疗总有效率。且纳入的各研究在合并后，同质性较好（I2=0%），合并后的结果更为可靠。

本研究纳入12 项临床研究，有7 项报道了不良反应发生率，对其进行合并分析，发现实验组与对照组不良反应发生率相当，差异无统计学意义，说明内消瘰疬丸辅助治疗颈部淋巴结结核不会增加不良反应，提示内消瘰疬丸治疗颈部淋巴结结核具有一定的安全性。此外目前临床上尚无报道内消瘰疬丸存在严重不良反应，在其说明书中不良反应尚未明确，也提示临床研究中需要各研究者加强对发生的不良反应情况的重视，并及时做好相关记录。

综合考虑疗效和安全性，经进一步验证后，内消瘰疬丸辅助治疗颈部淋巴结结核可广泛应用于临床。

3.3 本研究的不足 本研究还存在一些不足之处：（1）纳入的研究质量普遍偏低，本次纳入的12 项研究，关于分配隐藏、盲法运用及选择性报道偏倚均未描述，2 项提及随机数字表法进行分组，1 项提及抛硬币法分组，2 项按照治疗方式不同进行分组，其余均提示随机分组，未表明具体分组方法，可能会导致一定的结果偏倚；（2）纳入的RCT 在患者病程、内消瘰疬丸厂家选择、给药剂量及治疗疗程等方面不完全统一，可能会影响此次分析的结果；（3）本次纳入的12 项研究均为中文，缺乏国外相关研究，可能会产生一定的选择偏倚，不同人群之间的疗效有待进一步研究。综上，我们应该在RCT 试验设计时应严格谨慎，详细报告随机序列产生的方法，更好地实施双盲对照试验，说明分配隐藏的方法，规范监测不良事件。

综上所述，对于颈部淋巴结结核的治疗，内消瘰疬丸联合西医治疗比单纯内科抗结核治疗效果更为显著。但鉴于目前纳入文献质量较低、样本量小的影响，还需更多科学的多中心、大样本、大规模以及更进一步的基础研究来证实。