多索茶碱与阿奇霉素治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床应用进展

张玉柱

(甘肃省酒泉市金塔县人民医院，甘肃 金塔 735300)

随着人口老龄化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率正逐年攀升。临床研究认为，对进入稳定期的COPD患者应围绕减轻症状、降低恶化风险等原则合理给予药物控制治疗，除了早期戒烟、隔绝外部环境污染外，给予大环内酯类药物、茶碱类药物,且严格控制用药剂量、时间，有助于减少1年以上COPD患者的急性症状[1]。

基于多索茶碱、阿奇霉素在COPD稳定期的研究证据，本研究针对COPD的主要发病因素及机制，对多索茶碱、阿奇霉素治疗稳定性COPD的临床效果作如下综述，为提升稳定期COPD病症的控制效果提供有效建议。

1 COPD的主要诱发因素及病理机制

1.1 COPD的主要诱发因素

COPD主要发病部位集中在肺部，长期发展可能累及心脏、免疫系统。有学者就COPD的诱发因素进行调查后发现[2]，年龄≥65岁、合并吸烟史或肺部感染史、长期处于室外空气污染环境中等均是引发COPD的独立危险因素，其中合并吸烟史者在调查的COPD患者中占60.00%，年龄≥65岁者占75.33%。

肺部感染是造成病情恶化的主要因素，且住院治疗期间合并肺部感染者发生耐药菌感染的可能性较大。有学者就COPD肺部感染危险因素分析后发现[3]，与未合并肺部感染的COPD患者相比，合并肺部感染者中长期借助呼吸机通气、合并基础性疾病、抗菌药物使用种类≥2种的患者所占比例较大，且肺部感染者整体用力肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)等肺功能指标水平均低于未合并肺部感染者。此外，COPD在内的多种肺部炎症发展过程均有胰蛋白酶、抗胰蛋白酶系统参与，以上两个系统的平衡对抑制肺部组织损伤有重要意义。血清α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)随着COPD患者病情的发展而呈现出显著变化，在急性加重期时持续升高，患者进入稳定期后逐渐降低，若无法抑制胰蛋白酶-抗胰蛋白酶系统失衡，则会加剧支气管狭窄，加重COPD[4]。除了系统功能紊乱外，污染性气体中所携带的重金属颗粒、细菌病毒、有害气体同样可以经呼吸道、肺泡进入体内，进而损伤呼吸系统和心血管功能，最终诱发COPD[5]。

1.2 COPD病理机制

COPD病症持续进展会累及心肺、血管系统功能，有学者就多种炎性反应或肿瘤标志物在COPD进展中的变化进行分析后发现[6]，血清氨基末端B型尿钠肽前体(NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、心肌肌钙蛋白T(cTNT)等炎性反应标记物均对COPD患者的远期生存率有一定影响，红细胞分布宽度(RDW)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等均为COPD的独立危险因素，OR值依次为1.402、1.001、1.016。血清中性粒细胞比值上升往往伴随细胞外蛋白水解作用的增强、中性粒细胞弹性蛋白酶等活性物质的大量释放，这些病理性活动会引起慢性黏液高分泌，进而降解病毒宿主基质组织，最终导致肺实质受损[7]。除了炎性反应以外，氧化应激同样是诱发COPD的重要因素；蒋雪莲等人研究发现[8]，8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、蛋白质羰基(PC)等氧化应激标志物随着COPD的发展而持续变化，COPD患者血清8-OHdG、PC水平与其肺功能指标[第一秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1% pred)]水平呈负相关，其中，PC作为蛋白质氨基酸侧链氧化损伤代谢产物在呼吸肌蛋白质羰基化、氧化损伤中均呈现高表达，以上损伤均会直接破坏肺功能及人体运动耐力，诱发COPD。

2 多索茶碱治疗稳定期COPD的作用机制

从以上学者对COPD诱发因素、发病机制的研究结果中得知，COPD患者多伴随气道狭窄、呼吸肌痉挛等呼吸系统功能障碍，炎性反应在COPD病情进展中起到了重要作用，而茶碱类药物正是对支气管有一定扩张作用的药物。

2.1 阻止病情恶化

传统的氨茶碱有效治疗剂量与致毒剂量之间差距过小，多索茶碱在药物作用途径上与氨茶碱比较更加丰富，它可进一步抑制呼吸系统平滑肌细胞磷酸二酯酶阻断腺苷受体，调控呼吸肌内钙离子浓度，进而解除局部痉挛状态，且与周围中枢神经的亲和力较弱，起效时间较快，药效达到氨茶碱的15倍，可弥补传统茶碱类药物治疗在并发症防控上的不足，阻止稳定期内COPD患者病情恶化的目的[9]。王全军等人就氨溴索联合多索茶碱对稳定期COPD患者肺功能的影响进行研究后发现[10]，与单行氨溴索治疗相比，联合多索茶碱进行治疗的患者FEV1% pred、FEV1/FVC等肺功能指标水平改善程度较显著，在氨溴索抑制炎性介质释放、扭转黏液高分泌状态的基础上联合多索茶碱可进一步改善肺部通气换气功能，利用多途径作用机制阻止平滑肌细胞内磷酸二酯酶合成，解除呼吸困难状态，在化除不良因素的同时，可预防呼吸系统病变恶化。

2.2 抑制炎症反应

COPD稳定期患者在接受布地奈德雾化治疗期间联合多索茶碱微量持续泵入治疗，不仅能够利用布地奈德来减轻呼吸道的阻力，还可利用微量泵入多索茶碱来维持恒定药物浓度，长效发挥抑制血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)等炎性标志物水平的作用，阻止炎症反应对肺泡基质的损伤[11]。多索茶碱主要作用机制为移植平滑肌细胞内应激反应标记物，从而解除平滑肌痉挛状态，作用于人体可纠正T淋巴细胞亚群Th1/Th2功能失衡状态，阻断哮喘免疫学发病通路，阻止免疫球蛋白介导的气道炎症反应，同时上调白介素-12(IL-12)等细胞因子表达，维持T淋巴细胞亚群免疫应答平衡[12]。

3 阿奇霉素治疗稳定期COPD的作用机制

稳定期COPD的治疗关键在于减轻自觉症状、恢复肺部功能、延缓疾病进展，多项研究显示，长期应用阿奇霉素对稳定期COPD患者肺功能的改善有显著作用。

3.1 改善肺功能

吴雨宸等对稳定期COPD患者长期应用阿奇霉素口服治疗后的肺功能改善情况进行研究后指出，与采用阿奇霉素口服治疗<6个月的患者相比，治疗周期超过6个月者肺功能改善程度较显著[13]，无论是长期治疗还是短期口服阿奇霉素，患者6 min步行试验(6MWT)水平均有提高，提示口服阿奇霉素可显著改善稳定期COPD患者的运动耐力，且长期维持治疗可有效改善患者的肺功能。肺功能的减退与气道炎症反应关联密切，与此类炎症反应进展过程中TOLL样受体4重组蛋白(TLR4)、黏蛋白5ac(MUC5ac)等炎症反应标志物表达上调有关。TLR4于COPD病症发展期间会介导杯状细胞分泌大量MUC5ac，增加气道内黏液堆积，进而放大气道炎症反应，形成恶性循环；阿奇霉素可阻断TLR4、MUC5ac的作用过程，下调以上因子表达，扭转气道黏液高分泌状态，促进肺功能的恢复[14]。

3.2 调节免疫功能

机体致炎-抗炎因子处于互相调节反馈的状态以维持内循环稳定，而COPD患者致炎-抗炎机制失调、LI-17等致炎因子持续上调炎性因子及相关受体表达，介导炎症反应，同时，LI-10等抗炎因子的能力受到炎性介质作用影响而减弱，最终导致免疫机制失衡[15]。高金燕研究发现[16]，稳定期COPD患者长期应用小剂量阿奇霉素可发挥免疫调节的作用，通过调节IL-17、IL-10等免疫机制的相关因子水平来恢复内循环的稳定性。作为二代大环内酯类药物，阿奇霉素不仅具有广谱抗菌作用，还可刺激细胞免疫，加快病原菌的清除，平衡致炎-抗炎机制，重建免疫机制[17]。

4 多索茶碱联合阿奇霉素治疗稳定期COPD的作用机制

稳定期COPD患者的病情及支气管功能虽较急性加重期有所改善，但该阶段有效抑制炎症反复发作是提升远期疗效的关键。多索茶碱联合阿奇霉素分别从减轻炎症反应、抑制病原菌繁殖生长等方面入手全面控制稳定期COPD患者的病情进展，采用联合疗法对临床效果进行研究后发现[18]，与单行多索茶碱相比，联合阿奇霉素能够强化血清炎症反应的抑制效果，加速病原体的清除速率，通过阻断细菌蛋白质合成、调节免疫功能来抑制支气管黏液高分泌过程。多索茶碱对支气管的扩张作用、对特异性磷酸二酯酶活性的抑制作用均为Ca+浓度的调节产生积极作用，还可延缓中性粒细胞凋亡速率，增强气道膈肌收缩力，改善气道通气功能、恢复呼吸系统功能；在此基础上联合阿奇霉素阻断全身炎症反应作用路径，减弱过敏原对免疫球蛋白的刺激，避免免疫球蛋白与嗜酸性粒细胞肥大细胞结合诱发气道炎症，调节免疫功能，有效控制COPD患者的肺部病症。

5 小结

稳定期COPD患者大多以药物稳定治疗为主，多索茶碱、阿奇霉素分别从抗炎、调节免疫等方面入手控制和改善COPD患者的病情，阻止进行性呼吸困难症状的持续发展，扭转气道慢性炎症状态，促进肺部功能恢复。后续工作中，应深入研究多索茶碱、阿奇霉素的药理机制，明确两种药物在稳定期COPD治疗中的效能，为临床治疗稳定期COPD患者的合理化用药提供科学参考。