IL-17A及PI3K/Akt/mTOR信号通路在气道重塑中的研究进展

杨胜红 欧应勇 欧阳瑶

遵义医科大学附属医院PCCM 呼吸一病区（贵州遵义563000）

白细胞介素-17A（IL-17A）是IL-17 家族中的成员，IL-17 的来源细胞有CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、γδT 细胞和NK T 细胞，目前认为CD4+T 细胞是IL-17A 的主要来源细胞。气道重塑是慢性阻塞性肺病和哮喘的病理特征之一，导致不可逆性气流阻塞，目前气道重塑的形成及治疗靶点是气道重塑的主要研究热点，以期为治疗气道重塑提供新的治疗策略。气道重塑的主要致病机制是气道结构细胞异常，并受到基因的调控。micro RNA 作为一个潜在生物靶点，执行转录后调控，参与气道重塑的发生，研究发现microRNA-30a 靶向作用于ATG5改善气道纤维化［1］，miR-185-5p 作用于气道结构细胞，调节气道结构细胞周围素和平滑肌收缩［2］，miR-133a、miR-18a 调控PI3K/Akt/mTOR 信号通路抑制气道重塑［3-4］，同时发现天然化合物［5］、传统药物［6-8］等可治疗气道重塑。PI3K/Akt/mTOR 信号通路参与气道重塑，IL-17A 作为一个促炎和促纤维因子，在气道重塑中的具体机制目前尚不清楚，本文就IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信号通路在气道重塑中的研究展开综述。

1 IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信号通路

IL-17A 参与黑色素瘤皮肤癌［9］、系统性硬化症［10］、肾纤维化［11］、囊性纤维化肺病［12］、中性粒细胞性气道炎症［13］等疾病。XU 等人［14］在哮喘患者外周血中发现IL-17A 与miR-223～3p 呈正相关，并推测miR-223～3p 可作为哮喘患者新的生物标记物。特发性肺纤维化患者肺成纤维细胞中发现IL-17A 引起肺成纤维细胞增殖、产生细胞外基质，产生促纤维化反应［15］。WENG 等人［16］在单侧输尿管梗阻小鼠肾组织中发现IL-17A 上调，并通过TGF-β/Smad 信号通路介导纤维连接蛋白合成。在腰椎间盘突出患者人退变髓核细胞中观察到IL-17A 通过激活PI3K/Akt/Bcl 2 信号通路抑制自噬，促进人椎间盘退变［17］。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）中存在自噬缺陷，调节自噬能够减轻炎症损伤和纤维化［18-20］。通过生物学信息分析和实验验证发现5个COPD 潜在自噬相关基因HIF1a、CDKN1A、BAG 3、ERBB 2和ATG16L1，这些自噬相关基因通过调节自噬而影响COPD 的进展［21］。PI3K/Akt/mTOR 信号通路调节自噬，mTOR 是调节自噬的两种复合物之一，也是自噬的主要抑制信号。在COPD小鼠及细胞中发现PI3K/Akt/mTOR 与COPD 发生相关［22］。IL-17A调节PI3K/Akt/mTOR 信号通路参与疾病的发生，如大鼠骨关节炎模型中MiR7 激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路调控软骨细胞自噬，加重骨关节炎并发现关键候选基因在IL-17 信号通路富集［23］。在PM2.5诱导的肺损伤小鼠模型中发现IL-17A 通过激活小鼠原代支气管上皮细胞PI3K/Akt/mTOR 介导的自噬，加重肺部炎症和纤维化［24］。VARSHNEY等［25］在角质形成细胞中发现IL-17A 激活PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制自噬。综上，IL-17A 抑制自噬，PI3K/Akt/mTOR 信号通路调控自噬，并且IL-17A 通过调节PI3K/Akt/mTOR 信号通路影响自噬水平，进而调节炎症和纤维化。因此PI3K/Akt/mTOR 信号通路可作为气道重塑新的研究靶点，为治疗气道重塑提供新的治疗思路。

2 IL-17A 对气道炎症的影响

气道炎症指各种炎症细胞及炎性因子在气道的富集。长期慢性气道炎症易进展为气道重塑，治疗气道异常炎症反应可抑制气道重塑的发生。WEI 等人［26］在哮喘的患者外周血中发现Th17 细胞及IL-17A的表达升高，Th17细胞介导的免疫反应参与哮喘气道炎症的发生。在弹性蛋白酶诱导的小鼠肺损伤模型中，抗IL-17 治疗后TGF-β、IL-1β、TNF-α 减少［27］。LAI 等［28］团队在一项体外实验中发现组蛋白脱乙酰酶的激活抑制IL-17A 的产生，阻止过敏性气道炎症的发生。IL-17A 增加气道炎症的发生并加重气道炎症的严重程度，具体机制不清。有学者提出IL-17A 诱导小鼠中性粒细胞气道炎症是由氧化抗氧化失衡和炎症细胞因子介导的［29］。同时有实验发现Th17 细胞极化影响烟雾及卵清蛋白致敏小鼠的气道炎症［30］。但目前并没有明确的证据表明IL-17A 是通过氧化-抗氧化失衡和炎症细胞因子引起哮喘和COPD 的气道炎症，IL-17A 可引起多种促炎因子如IL-6、TNF-α 等的表达，是否会引起细胞因子之间的相互作用仍需要进一步探讨。

3 IL-17A 对气道重塑的影响

3.1 改善上皮纤维化上皮间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）是气道重塑的特征性病理改变，在COPD 患者尤其是有吸烟史的患者中IL-17A 和生长转化因子GDF 15 的表达与上皮标记物钙黏素呈负相关，与间充质标记物波形蛋白呈正相关［31］。Tbet 基因敲除后肺Th17 细胞及IL-17A 表达增加，MARTINU 等团队［32］在Tbet 基因敲除小鼠予以抗IL-17A 处理后发现气道和肺间质纤维化减轻。支气管血管周围炎症和血管重塑也可导致气道重塑。在脂多糖诱导的急性哮喘模型中发现抗IL-17A 处理后炎症因子IL-6、IL-10、IL-33及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白等表达下降，抗IL-17A 能减轻支气管周围炎症及血管重塑［33］。综上，IL-17A 通过增加炎性因子及胶原蛋白的沉积引起气道纤维化，抗IL-17A 处理后炎症因子及纤维蛋白减少，肺部炎症及纤维化减轻，提示IL-17A 在气道重塑中发挥作用，但具体的作用方式还需要进一步研究。

3.2 对促纤维细胞因子TGF-β1 的影响TGF-β1在气道重塑中发挥促纤维化作用，是研究较多的促纤维细胞因子。在一项临床实验中发现TGF-β1表达增加引起气道重塑［34］。Rg1 是人参皂甙中一种抑制纤维化的活性成分，在香烟烟雾诱导的大鼠模型中发现Rg1 通过抑制TGF-β1/Smad3 信号通路从而保护气道，减弱气道重塑［35］。CHEN 等人［36］发现TGF-β1 可通过TGF-β1/Smad 途径调控IL-17A的表达。同时也有文献提出IL-17A 与TGF-β1 协同作用于支气管平滑肌细胞，改善重症哮喘气道重塑［37］。在肝癌细胞的研究中发现水苏碱通过Smad 2/3 和PI3K/Akt/mTOR 信号通路，抑制TGF-β1诱导的肝癌细胞凋亡［38］。另外TGF-β1 诱导人上皮细胞株Beas-2B 的研究中发现DEK 靶向适配体DTA-64部分通过抑制TGF-β1/Smad、MAPK 和PI3K信号通路来抑制哮喘小鼠的EMT［39］。但IL-17A 是否可通过PI3K/Akt/mTOR 信号通路调控TGF-β1 的表达，进而改善气道重塑，或者IL-17A 与TGF-β1两者之间出现相互调控从而引起气道重塑，目前尚无明确的文献支持。

3.3 对气道结构细胞的影响上皮细胞来源的IL-17A 受体在烟雾或弹性蛋白酶诱导的COPD 小鼠模型中促进IL-6、TNF-α 及黏液的分泌［40］。MA等人研究发现IL-17A 和香烟提取物作用于支气管上皮细胞，引起气道上皮细胞EMT［41］。在气道上皮细胞发生炎症反应时，气道上皮细胞可出现线粒体能量代谢障碍［42］。气道平滑肌细胞增生、迁移导致气道重塑。Th17 衍生细胞因子和多种免疫分子与气道结构细胞相互作用，影响气道平滑肌细胞病理过程。BULEK 等团队［43］表示将一种小单体Rab35 注入IL-17A 受体后促进气道平滑肌收缩，发现IL-17A 浓度及作用时间增加，气道平滑肌细胞增殖、迁移以及细胞骨架重塑，而皂苷抑制IL-17A引起的气道平滑肌细胞改变［44］。HU等人［45］表明LPS 通过激活PI3K-Akt-mTOR/PFKFB 3 通路，激活有氧糖酵解促进肺成纤维细胞胶原合成。气道成纤维细胞与肺成纤维细胞相比对于气道重塑的发生可能更重要，本课题组的前期发现IL-17A 抑制支气管成纤维细胞自噬，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达引起气道重塑［46］。RAMAKRISHNAN 等［47］在体外实验中发现IL-17A 诱导的自噬促进了非哮喘和严重哮喘患者支气管成纤维细胞线粒体功能障碍和纤维化。综上，IL-17A 对气道上皮细胞、气道平滑肌细胞、气道成纤维细胞具有不同的作用，均有助于气道重塑的发生，哪种细胞作用最明显，是否涉及线粒体能量代谢障碍及有丝分裂异常，目前无明确文献支持。

4 总结与展望

综上，IL-17A 通过促进气道炎症、改变气道结构细胞功能、促进气道EMT、调控PI3K/Akt/mTOR信号通路参与气道重塑，但IL-17A 在气道重塑中的作用还存在以下问题：（1）IL-17A 是否通过其他信号通路调节自噬影响气道重塑；（2）IL-17A 是否引起气道成纤维细胞有丝分裂及凋亡参与气道重塑；（3）IL-17A 在哮喘和COPD 中的致病机制是否不同。因此，需要进一步研究IL-17A 及PI3K/Akt/mTOR 信号通路在气道重塑中的作用机制，为气道重塑寻求有效的治疗方法。