全球癌症风险最高的人

她，36 岁，先后罹患12 种不同类型的肿瘤。其中至少5 种是恶性的。近日，西班牙国家肿瘤研究中心（CNIO）团队发表研究文章，称这一病例“绝无仅有”，或为癌症临床研究、诊断和免疫治疗，提供新思路。

她，36 岁，先后罹患12 种不同类型的肿瘤，其中至少5种是恶性的。

近日，西班牙国家肿瘤研究中心（CNIO）团队发表研究文章，称这一病例“绝无仅有”，或为癌症临床研究、诊断和免疫治疗，提供新思路。

1/80 亿的基因突变

为便于描述、保护隐私，暂且称这位女士为A。

2 岁那年，A 女士被诊断出左侧耳道胚胎性横纹肌肉瘤Ⅲ期，做了放化疗。这是一种较常见的儿童恶性肿瘤。此后，每隔几年，她就会被诊断一种新的肿瘤，病灶分布在身体不同部位。

她先后被诊断出的良性肿瘤包括股骨、肱骨软骨瘤，左侧腮腺的多形性腺瘤，左侧乳腺低级别梭形细胞肉瘤、乳腺脂肪瘤，毛母细胞瘤和多结节性甲状腺肿。其间，还穿插着恶性肿瘤的诊断和治疗，包括Ⅰb 期宫颈透明细胞癌、结肠黏膜内腺癌、直肠腺癌以及恶性度较高的发育不良痣、管状腺瘤等。

A 女士及家人认为，这应该和遗传有关。A 女士的姐姐在17 岁那年，被确诊1 型糖尿病，婚后经历了3 次早期流产。其母系家族中的女性似乎都很难有孩子，她的一个阿姨连续4 次不明原因流产，外婆怀孕7 次，其中2 次自然流产，1 次死产。

在其父系、母系家族中，癌症也不少见。她有一个叔叔，55岁时被确诊结直肠癌，她的母亲在45 岁时被确诊左乳浸润性导管癌Ⅲ期。

2017 年前后，CNIO 研究团队采集了他们的血液样本。最初，团队采用多细胞测序，未能找到遗传性肿瘤等相关基因。研究团队认为，可能是方法不对。对于多细胞生物来说，细胞与细胞之间存在差异，但基于多细胞的测序只能算出“平均分”，很容易错过细胞的异质性问题。于是，团队转用“单细胞测序”。他们从A 女士及其亲属的血液样本中，分别提取上万个外周血单个核细胞，分析、读取每个细胞的完整基因组。他们发现，A 女士的父母没有亲缘关系，却都有MAD1L1 等位基因突变，这导致A 女士出现MAD1L1 纯合突变。

MAD1L1 在细胞有丝分裂、增殖过程中发挥着重要作用。相关突变会导致细胞染色体数量异常，并造成细胞过度复制。

针对A 女士的单细胞测序显示，其不同类型的血细胞均具有异常数量的染色体，占比达30%- 40%，检出率远高于其父母（父亲为0.7%，母亲为1.5%）。不同细胞的染色体数量不一，有的是过多、有的则过少。医学上称这类染色体异常为“马赛克杂色非整倍性（MVA）综合征”，此前临床研究已证实3 个基因突变与之有关。MVA患者会出现发育迟缓、小头畸形、智力障碍和其他先天性缺陷，更易患癌症、预后也较差。

几项动物模型显示，携带该突变的实验鼠根本没法活着出生。“我们无法解释，她在胚胎阶段是如何发育，又是怎样顺利降生的。”CNIO 细胞和癌症研究小组负责人马科斯·马兰德斯介绍，病史调查显示，A女士是足月顺产，出生时体重、身长低于平均值，新生儿评分为9 分（满分10 分）。她有小头畸形，但没有精神发育迟滞、免疫缺陷等证据。

CNIO 家族性癌症临床部门的负责人米格尔·乌里奥斯特表示，A 女士是迄今有文献报告的首例MAD1L1 纯合突变者。“目前，我们给她的诊断是MVA。但从生物学看，她可能创造了一种新的疾病定义。MAD1L1 纯合突变更具侵袭性，致细胞畸变率更高，患者对多种肿瘤都极端易感。”

英国《每日邮报》形容，这是1/80 亿的基因突变。

全球已知癌症风险最高的人

研究团队疑惑且好奇的另一点是，2014 年至今，A 女士再未新发肿瘤。此前确诊的恶性肿瘤均达到临床治愈水平。

“基因突变或是一把双刃剑，一方面导致其易患癌，另一方面又赋予她一种能够战胜癌细胞的能力。”《每日邮报》报道。

CNIO 生物化学家卡罗琳娜·维拉罗亚解释，A 女士的免疫反应似乎因基因突变而变强。“MAD1L1 纯合突变刺激免疫系统，诱导细胞自主反应。其血浆中特定细胞因子和炎症水平都较高”。

研究观察到活化的γδ T细胞，这是T 细胞亚群之一，已在体内外多种实体瘤细胞中，显示出强大的肿瘤细胞杀伤力。

“我们有一个猜测，MAD1L1纯合突变导致机体不断产生异常细胞。慢慢地，免疫系统能识别染色体数目错误的细胞，形成慢性防御反应。70%的癌症伴有染色体异常。基于这一发现，我们或能利用与非整倍性的免疫增强，开启癌症临床治疗新研究。”马科斯·马兰德斯说。

卡罗琳娜·维拉罗亚表示，单细胞测序在本次研究中也大放异彩。“有些家族成员的MAD1L1 基因突变仅现于单个细胞。因此，单细胞测序或可用于‘癌症早筛’，即在出现临床症状或常规检测发现肿瘤标志物之前，就识别出具有肿瘤潜力的细胞。这一技术还可用来研究特定细胞变化及后果”。

马德里拉巴斯医院罕见遗传病专家贾尔·特诺里奥称，A女士或是全球已知癌症风险最高的人，像她一样的患者应该还有，只是尚未被发现。