白藜芦醇药理作用及机制研究进展

陈小林，张子龙，高天慧，张化为，姜 祎，王 薇，张东东，李玉泽，宋小妹

（陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046）

白藜芦醇（Res）是一种天然多酚，是许多植物受到刺激时产生的抗毒素，也称为3，5，4'-三羟基二苯乙烯，分子式C14H12O3，相对分子量228.25，具有顺式和反式两种构型，属于非黄酮类多酚化合物［1-3］，主要存在葡萄、虎杖、花生、蓝莓、桑葚、决明子、何首乌等植物中［4］。现代药理学研究表明，Res具有多种药理作用，其中包括抗炎［5］、抗肿瘤［6］、抗细菌［7］、抗抑郁［8］、抗氧化［9］等药理活性。随着对Res药理作用研究的不断深入，不仅发现Res 通过多途径多靶点发挥抑制肿瘤细胞生长增殖和促进细胞凋亡等作用，还发现其具有治疗糖尿病、抗菌、抗病毒、神经保护等药理作用。近年来，Res 抗肿瘤机制成为研究热点［10］，但完整的作用机制网络还没有形成，需进一步研究。除此之外，白藜芦醇在治疗糖尿病、神经退行性疾病、抗炎、抗菌、抗病毒等作用机制研究方面缺乏详细的总结。因此，本文对近几年来白藜芦醇的药理作用及机制研究进行了归纳总结，分析了目前的研究现状并为后续研究提出了建议，为其开发与利用提供一定的科学依据。

1 抗肿瘤作用

研究表明，Res 对乳腺癌、肺癌、前列癌、胰腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、骨癌、结肠癌等多种肿瘤细胞具有良好的抑制作用，且对正常细胞无明显毒副作用。近年来，Res 的抗肿瘤作用机制成为研究热点，新的作用靶点及通路不断被发现，为其早日应用于临床肿瘤治疗提供科学依据。白藜芦醇的抗癌作用及机制总结见表1和图1。

图1 白藜芦醇抗肿瘤作用信号通路图Fig.1 The anti-tumor signaling pathway of resveratrol

表1 白藜芦醇的抗癌作用机制Tab.1 Mechanism of anti-cancer action of resveratrol

续表

1.1 抗乳腺癌活性

Res 通过细胞外调节蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）去磷酸化抑制组蛋白甲基转移酶（Enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2，EZH2）的表达，进而抑制乳腺癌细胞的增殖和生长［11］。另外，Res 还能通过调节E2/ERα/NGB 信号通路［12］，microRNAs［13］和Notch 通路，抑制乳腺癌细胞增殖。Wu 等人［14］研究发现，Res 主要通过抑制细胞周期和诱导凋亡来抑制癌细胞的增殖。Res 还可通过抑制脂肪细胞肥大和肥胖相关的脂肪组织失调来抑制肥胖相关炎症和乳腺肿瘤生长［15］。Giménez-Bastida 等人［16］首次对生理相关的Res 代谢物进行研究，发现其对乳腺癌有促衰老作用。

Yar Saglam 等人［17］研究发现Res 能增加活性半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase-3/7）水平，并抑制N-钙粘蛋白、β-连环蛋白、波形蛋白的mRNA 和蛋白质水平，同时显著下调纤维连接蛋白、Twist1、Twist2、Zeb1 和Zeb2 基因的mRNA 水平，同时提高E-钙粘蛋白基因的mRNA 和蛋白质水平，促进细胞的凋亡、迁移、侵袭和上皮-间质转化（Epithelialmesenchymal transition，EMT）。Sun等人［18］研究发现在体外Res 可抑制转化生长因子并诱导细胞的迁移，减少基质金属蛋白酶的分泌。另外，Res 在体内可抑制携带MDA231 乳腺癌肿瘤的迁移。Schmidt等人［19］研究表明Res 能使MCF-7 乳腺癌细胞产生细胞毒性，主要与乙二醛酶Ⅰ（Glyoxalase I gene，GLO1）活性降低和线粒体细胞损伤有关。Res 与阿霉素联合应用还可以有效抑制细胞生长和迁移，促进细胞凋亡［20-21］。

1.2 抗肺癌活性

Li 等人［22］通过研究发现Res 能够促进顺铂对肺癌细胞杀伤作用。另外，Liu 等人［23］经过研究发现Res 和姜黄素联合应用能够有效抑制大鼠肺癌的发生。Li 等人［24］研究发现蛋白质精氨酸甲基转移酶5（Protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）可能是治疗肺癌的新靶点，而Res 对PRMT5 的抑制或下调，显著增强了对癌细胞的化疗作用。

Res 通过Wnt通路控制细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表达来抑制肺癌细胞，其机制是先激活沉寂信息调节因子SIRT1（Sirtuin 1）去乙酰化并稳定转录因子，锌指转录因子（Snail）反过来抑制人轴蛋白抑制蛋白2（Axin2）的转录，导致破坏复合物的分解，并增强β-连环蛋白/T 细胞因子（T cell factor，TCF）与PD-L1 启动子的结合［25］。

1.3 抗前列腺癌活性

Res 能抑制前列腺癌细胞的生长、增殖、扩散和侵袭，以及诱导癌细胞的凋亡等。Res 通过干扰雄激素受体（Androgen receptor，AR）和趋化因子受体（CXC-chemokine receptor 4，CXCR4）途径抑制二氢睾酮诱导的前列腺癌细胞生长［26］。Res 还能通过肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）/NF-κB/SLUG 抑制EMT，进而有效控制前列腺癌细胞的生长和增殖［27］。Wang 等人［28］研究表明，Res 通过低氧诱导因子1-α（HIF-1 Alpha，HIF-1α）/活性氧（Reactive oxygen species，ROS）/p53信号传导诱导前列腺癌细胞凋亡。Kumar等人［29］发现Res 能够有效的下调microRNA 致癌基因的磷酸酶和紧张素同系物（Phosphatase and tensin homolog，PTEN），表现出预防和治疗前列腺癌作用。除此之外，Res 通过靶向抑制前列腺基质细胞生长因子（Hematopoietic growth factor，HGF）的分泌和前列腺癌上皮细胞上调E-钙粘蛋白来抑制肿瘤细胞的扩散和侵袭［30］。

1.4 抗直肠癌活性

Sawata 等人［31］研究发现，阿魏酸结合的Res 能够有效抑制直肠癌细胞系HCT116 细胞的增殖。Res 处理过的HCT116 细胞中转化生长因子-β3（Transforming growth factor beta-3，TGF-β3）和肿瘤坏死因子-β（Tumor necrosis factor-β，TNF-β）的表达显著降低并下调p65-NF-κB 的表达，因此Res 能够有效抑制肿瘤的生长和侵袭［32］。Buhrmann 等人［33］首次研究表明TNF-β/TNF-β-受体信号传导控制直肠癌细胞的增殖，然而Res 能下调此信号的炎症反应甚至下调NF-κB 和粘着斑激酶（Focal adhesion kinase，FAK）［34］，从而调节直肠肿瘤细胞的生长、增殖和侵袭。Res 和白杉醇通过组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase 3，HDAC3）/p300 介导的NF-κB 信号传导上调直肠癌中的PD-L1 表达，提高直肠癌细胞的凋亡率［35］。因此，NF-κB 信号通路可能是Res治疗直肠癌的有效途径。

另外，Res 可以通过抑制小泛素样修饰蛋白1（Small ubiquitin-like modifier 1，SUMO1）的表达和核转位来下调结肠直肠癌的炎症［36］。Gavrilas 等人［37］研究发现Res与姜黄素联合应用能增强抑制直肠癌细胞增殖的作用，并首次提出调节癌细胞凋亡的基因PMAIP1、BID、ZMAT3、CASP3、CASP7和FAS将会成为Res和姜黄素联合应用治疗直肠癌的新靶点。研究发现Res 能够诱导Raf-1 激酶抑制蛋白（Raf-1 kinase inhibitory protein，RKIP）的表达，进而抑制直肠癌细胞的转移［38］。

1.5 抗胰腺癌活性

Srivani 等人［39］经过使用计算机方法探索出Res和HIF-1α 之间的相互作用并对其在胰腺癌治疗中的空间结构排列进行计算，得出Res结合HIF-1α 能够有效的抑制胰腺癌增殖和生长。Res 还可抑制缺氧诱导的胰腺星状细胞活化，阻断胰腺星状细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用，并抑制胰腺癌的恶性进展和间质结缔组织增生［40］。除此之外，Res 衍生物三乙酰基白藜芦醇通过上调miR-200家族成员来抑制EMT，调节Shh 通路有效抑制人胰腺癌细胞的生长，而不影响正常胰腺上皮细胞的生长［41］。

1.6 抗甲状腺癌活性

Res 在体内外能有效的抑制甲状腺癌细胞的增殖，主要与信号传导及转录激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）信号传导的状态有关［42-43］。Res 不仅自身对癌症细胞有抑制作用，还能增强雷帕霉素［44］和维甲酸［45］等药物的治疗作用。Res 和雷帕霉素联合应用后，能够通过调节PI3K/AKT/mTOR 信号通路来抑制肿瘤的生长，并增强雷帕霉素对甲状腺肿瘤细胞的作用。Res 还能增强维甲酸对甲状腺未分化肿瘤细胞的作用，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体-β/δ（Peroxisome proliferator-activated receptor β/δ,PPAR-β/δ），并上调细胞视黄酸结合蛋白2（Cellular retinoic acid binding protein 2,CRABP2）和视黄酸受体β（Retinoic acid receptor-β,RAR-β）表达，从而体现其本身或联合应用的治疗癌症价值。

1.7 抗宫颈癌活性

Sun 等人［46］研究发现Res 通过抑制E6 和E7 的转录和翻译以及促进细胞凋亡和阻滞G1/S 期来抑制宫颈癌的发生。除此之外，Res 通过抑制STAT3在Tyr705 的磷酸化来抑制宫颈癌细胞的增殖和转移潜力［47］。

1.8 抗卵巢癌活性

Kim 等人［48］研究发现Res 通过抑制Notch1 和PTEN/AKT 信号传导而导致卵巢癌细胞的凋亡，并通过增加人类卵巢癌细胞中的活性氧生成来介导此过程。另外，Res 还能通过升高miR-424-3p 水平，降低半乳糖苷3（Galectin-3,GAL-3）水平抑制糖酵解和靶向AMPK/mTOR 信号通路抑制卵巢癌细胞增殖并诱导其凋亡［49-50］。

1.9 抗骨癌活性

Res 抑制骨肉瘤细胞增殖和肿瘤生长能力，可能与细胞因子抑制相关的JAK2/STAT3 信号传导阻滞有关［51］。研究发现Res对于骨癌疼痛的治疗具有有效性和安全性［52］。另外，Hao 等人［53］发现Res 可能通过AMPK/Drp1 信号传导通路减弱炎症反应，从而抑制大鼠的骨癌疼痛。白藜芦醇还可能通过调节酸感应离子通道3（Acid-sensing ion channel 3,ASIC3）的表达水平和激活细胞自噬来减轻骨癌疼痛［54］。

1.10 抗结肠癌活性

研究发现AKT1 可能成为治疗结肠癌的关键靶点。Res 可能通过蛋白激酶B（Protein kinase B,AKT）/糖原合酶激酶（Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）/Snail 信号通路逆转EMT 来抑制结肠癌的侵袭和转移［55］，另外Res 还能通过AKT/STAT3 信号通路对AKT1和AKT2的靶向作用，控制其生长和凋亡［56］。Sudha 等人［57］提出纳米制剂的Res 能显著控制结肠癌细胞的生长和肿瘤体积中的血红蛋白百分比，具有更高的生物利用度和有效性。除此之外，As2O3和Res 均能有效抑制结肠癌细胞增殖并促进细胞凋亡，且两种药物联合作用对结肠癌细胞的影响更为显著，机制可能是通过降低膜上hERG 通道的表达和削弱hERG 与整合素β1 之间的结合，进而激活凋亡通路［58］。

2 治疗糖尿病的作用

糖尿病是全球发病率增长最快的疾病之一［59］。通常伴随着脑出血、糖尿病肾病、糖尿病创面等多种并发症。据文献报道，Res 治疗糖尿病具有良好的疗效和安全性，引起了众多学者对Res 治疗糖尿病及其并发症的作用机制进行研究。

2.1 PI3K/AKT信号通路对糖尿病的影响

研究发现Res 能通过激活PI3K/AKT 信号通路和抑制2 型糖尿的FoxO1 途径来减轻肾脏的糖异生和促糖尿病伤口愈合作用，上调miR-126 预防胰腺β 细胞的损伤和功能障碍，同时上调miRNAmmumiR-363-3p 来改善胰岛素抵抗［60-63］。由此可见白藜芦醇调节PI3K/AKT 细胞信号通路是预防和治疗糖尿病的重要途径。

2.2 AMPK信号通路对糖尿病的影响

Res 通过上调GK 大鼠肌肉组织中的AMPK、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的表达，能有效的改善葡萄糖耐量及防止GK大鼠骨骼肌中的脂质积累，以及降低糖尿病鼠中胆固醇的含量［64-65］。Res 还能通过SIRT1 依赖性途径抑制p38MAPK/p16 途径来恢复β细胞质量，进而有效改善乙醇诱导的糖尿病［66］。因此，Res调节AMPK信号通路可能是治疗II型糖尿病所致慢性肾功能衰竭的理想途径［67］。

2.3 其他信号通路对糖尿病的影响

除此之外，Res 还能通过调节CXC 趋化因子配体16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16)、TLR4（Toll-like receptor-4）/HIF-1α、NF-κB 等信号通路来治疗和预防糖尿病。Res 通过线粒体氧化应激［68］和改善胰岛功能［69］来发挥对1 型糖尿病的治疗作用。另外，Res 通过增加高能化合物含量和参与NO途径的蛋白质表达，对2 型糖尿病雌性大鼠缺血再灌注损伤的心脏发挥保护作用［70］。Darwish 等人［71］首次证明β 细胞特异性CXC 趋化因子配体16（CXCL16）/氧化LDL（Oxidized LDL，ox-LDL）通路是1型糖尿病中激活组织因子（Tissue factor，TF）和自噬β 细胞死亡的潜在触发因素，而Res 通过抑制CXCL16 信号通路成功改善1 型糖尿病［72］。Res 还能通过下调嘌呤能受体P2X3（Purinergic receptor P2X3，P2X3R）减轻大鼠糖尿病引起的机械性异常性疼痛［73］。除此之外，Res 可能通过抑制TLR4/HIF-1α信号通路来改善糖尿病小鼠胸主动脉内皮损伤和人糖化低密度脂蛋白导致的人脐静脉内皮细胞损伤［74］。研究发现Res可通过调节胰岛素受体、TNF-α、IL-6、VEGF、IL-1β、p-p38、caspase3、Beclin-1、LC-3Ⅱ等的表达水平来减轻糖尿病的病症，并发现Res能改善胰岛素分泌、调节血脂和脂肪因子［75-79］。Res还能通过抑制NF-κB通路和增加核红素2（Nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）表达来抑制周围神经凋亡，从而减轻糖尿病周围神经病变的严重程度［80］。

由此可见，Res 通过PI3K/AKT、MAPK、NF-κB、CXCL16 等信号通路来调节糖尿病及其并发症相关的基因，改善糖尿病的病症。综上所述，Res 有潜力成为治疗糖尿病的候选药物。Res 治疗糖尿病的作用机制总结见表2。

表2 白藜芦醇治疗糖尿病的作用机制Tab.2 Mechanism of action of resveratrol in the treatment of diabetes mellitus

3 神经保护作用

阿尔兹海默症（AD）及帕金森（PD）是常见的神经退行性疾病，严重威胁到人们的身体健康和生活质量。近年来［81］，众多学者对Res 治疗和预防神经退行性疾病的作用机制进行了研究。

Corpas 等人［82］提出Res 可明显改善蛋白质稳态，此过程是大脑恢复和防御异常蛋白质积累引起的神经退行性变的一种机制。Res 治疗AD 小鼠使得COX2、IL-6、淀粉样β 肽和Tau 蛋白水平下降［83］。Sarmad Al-Edresi 等人［84］发现Res 显著降低了Aβ1-42 肽对SH-SY5Y 人神经母细胞瘤细胞的细胞毒性，表明多酚对神经退行性疾病具有改善作用。Tom L.Broderick 等人［85］发现Res减少3xTg-AD 小鼠大脑中的αβ 寡聚体的神经炎症和积累，增加神经营养蛋白、突触标记物、沉默信息调节的水平，并减少细胞凋亡、自噬、内溶酶体降解和泛素化的标记物，改善了AD 小鼠神经退行性病变。另外研究发现Res 可能是通过激活Sirt1 信号传导在AD 的模型中具有神经保护作用［86］。Kong等人［87］研究发现Res通过Nrf2/血红素加氧酶-1（Heme oxygenase 1，HO-1）信号通路增加AD 模型的抗氧化能力和雌激素水平。Res 与硒的纳米制剂通过其抗氧化作用，以及改善神经认知功能和调节信号通路的抗炎作用，最大限度地提高了Res 对AD 的治疗潜力［88］。除此之外，Res 对PD 具有相同的治疗效果，Res 通过调节转移相关性肺腺癌转录本1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）/miR-129/α-突触核蛋白（Alpha-synuclein，SNCA）信号通路从而达到治疗PD 的疗效［89］。杨小鸥等人［90］通过研究发现Res 可能通过激活PI3K/AKT/GSK-3β 信号通路来改善6-羟基多巴胺诱导的PD 小鼠运动功能障碍，并降低脑黑质内多巴胺神经凋亡。由此可见，Res 有潜力成为治疗阿尔兹海默症、帕金森等神经退行性疾病的治疗药物。

4 抗炎作用

据文献报道，Res 在体内外具有抗炎作用，可以用来治疗骨关节炎、过敏性鼻炎、盆腔炎和风湿性关节炎等多种疾病。Res 通过抑制信号传导及转录激活蛋白1（Signal transducer and activator of transcription 1,STAT1）［91］和激活SIRT1/NF-κB 信号通路［92-93］来减轻细胞炎症和氧化应激。杨波等人［94］研究发现Res通过上调Nrf2因子以及其抗氧化和抗炎作用来发挥对软骨细胞的保护作用，以改善骨关节炎的氧化损伤和炎症反应。除此之外，Wang等人［95］研究发现Res 通过调节触发骨髓细胞上表达受体2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）来抑制小胶质细胞介导的神经炎症，从而减轻神经性疼痛。

由此可见，Res 的抗炎作用主要是通过调节STAT1 和SIRT1 信号通路减轻细胞炎症以及氧化应激来实现的。

5 其他药理作用

除此之外，Res 还具有抗菌、抗病毒等生物活性。Huang 等［96］研究发现感染轮状病毒的小鼠模型在Res 的作用下能显著下调MEK1/2 和ERK 磷酸化的抑制水平；另外Res的应用显著减轻腹泻程度，以及IL-2、IL-10、TNF-α、干扰素-γ、巨噬细胞炎症蛋白1 和单核细胞趋化蛋白1 的mRNA 表达水平在小鼠肠道组织中均显著降低，表明Res 具有抗病毒活性。逯海朋等［97］人研究发现Res通过抑制生物膜的形成影响菌株的生长和繁殖，表明白藜芦醇对红色毛癣菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌具有良好的抑制作用。还有少量文献报道其具有抗菌作用，但其作用机制尚不明确。

6 总结与展望

白藜芦醇的药理作用包括抗肿瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒以及神经保护等，其作用机制研究主要围绕抗肿瘤和抗糖尿病展开，更多的作用机制及其靶点还有待深入研究。根据文献报道，白藜芦醇发挥作用主要通过调节AMPK、SIRT1、PI3K/AKt、SIRT-1/NF-κB、STAT1 等信号通路。近来还发现白藜芦醇新的作用靶点，如SIRT1/β-catenin、CXCL16/ox-LDL 等，值得深入研究。然而白藜芦醇治疗癌症、糖尿病、阿尔默兹海默症、骨关节炎等疾病的相关研究多数停留在试验阶段，限于细胞和动物模型，且大多药理作用还未得到临床数据支撑，有待后期深入研究。

白藜芦醇具有丰富的药理活性，在医药及保健领域有着开阔的应用前景，但其生物利用率低，水溶性差，稳定性差等问题限制其临床应用。如何对其进行结构修饰，得到生物活性更好，生物利用度更高的白藜芦醇衍生物是研究者们未来的研究难题。

目前学者对白藜芦醇抗肿瘤作用的研究较多。在抗肿瘤方面，白藜芦醇是一种多途径多靶点的抗肿瘤药物，发现其能调控ERK1/2、Notch、SIRT1/βcatenin、Wnt、NF-κB、AMPK 等不同的信号通路达到抗肿瘤的效果。但大多抗肿瘤的研究还停留在细胞水平的研究，或只关注某个信号通路的研究，没有阐明各个通路、靶点之间的相互作用，无法形成完整的作用机制网络。未来可运用转录组学、代谢组学和基因组学等方法对其进行深入研究，发现更多潜在靶点、信号通路。

总之，白藜芦醇具有广阔的临床应用前景，是癌症、糖尿病、神经退行性、骨关节炎等疾病潜在的治疗药物。