McDonald宫颈环扎术后不良妊娠结局预测模型的建立

殷红宇,陈 悦

(1.广西医科大学研究生院，南宁 530021；2.广西医科大学第一附属医院产科，南宁 530021)

宫颈机能不全(cervical incompetence，CI)是指在妊娠中、晚期，排除了临床宫缩或临产的情况，孕妇处于无法维持妊娠继续的宫颈无能状态。普通人群中CI发生率约为0.1%～1%，妊娠中期流产或有早产史女性的CI发病率较之增加[1-2]。宫颈环扎术(cervical cerclage，CC)是目前治疗CI的唯一治疗方法及有效措施[3]。因操作简便，McDonald宫颈环扎术应用较广泛。宫颈环扎术的整体效果相对较好，手术方式也日益成熟，但仍有部分孕妇术后出现相关不良结局及并发症。目前宫颈环扎术后妊娠结局的相关预测指标日益成为人们关注的焦点，这些指标可对高危女性进行环扎术后的产前评估，对其发生的潜在不良妊娠结局提供紧急处理预案，如产前使用皮质类固醇激素及转诊到有足够救治新生儿水平的医疗机构分娩。目前，国外已有多个预测CI患者宫颈环扎术后早产的预测模型，但部分模型存在一定局限性，且这些模型是否适用于我国人群仍有待商榷，而国内尚无关于该类预测模型的研究。本研究旨在利用接受McDonald宫颈环扎术治疗的单胎妊娠CI患者的相关因素与不良妊娠结局进行多因素logistic回归分析，探究影响其不良结局的风险因素，创建产前风险评估模型。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2012年1月至2021年12月于广西医科大学第一附属医院产科住院且行宫颈环扎术的CI孕妇共441例，其中分娩的单胎妊娠患者190例，排除术中胎膜破裂3例、胎死宫内1例、因胎盘早剥终止妊娠1例，排除数据缺失者6例，二次环扎术术式为Shirodkar环扎术1例，最终纳入178例孕妇作为训练集。根据环扎术后是否出现不良妊娠结局将患者分为不良结局组(101例)和非不良结局组(77例)。纳入标准：(1)孕妇年龄>18岁，单胎妊娠；(2)结合2004年及2014年ACOG指南，入院后诊断为宫颈机能不全并行McDonald宫颈环扎术的孕妇；(3)在我院分娩的孕妇；(4)无严重内外科合并症。排除标准：(1)已发生胎膜早破；(2)合并阴道炎、盆腔炎、绒毛膜羊膜炎、尿道炎等；(3)规律宫缩，临产；(4)在妊娠早期行病史指征的环扎术后发生与CI无关的妊娠终止，如因胎儿畸形终止妊娠，或环扎术后发生与母体妊娠期并发症或合并症及胎儿附属物异常相关疾病(如妊娠期高血压疾病所致胎盘早剥、胎死宫内等)而终止妊娠；(5)临床资料不全者。不良妊娠结局包括早产、流产、新生儿死亡、未足月胎膜早破及绒毛膜羊膜炎。本研究为复合不良结局，即只要患者发生其中一种不良结局，则认为发生了不良结局。

1.2 资料收集 患者基本情况：年龄、孕产次、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、流产及早产情况等。孕期临床资料：多次环扎(若为多次环扎均为最后一次手术的相关资料)、羊膜囊膨出阴道内、环扎孕周、缝线类型等。实验室及影像学指标：环扎术前相关血液结果、术前宫颈长度、宫颈管扩张程度、宫颈漏斗形态、羊水沉积物。

1.3 诊断标准 (1)CI诊断采用2014年美国妇产科医师协会(ACOG)的诊断标准[4]。(2)早产：妊娠达到20周但不足37周分娩者[5]。(3)流产：妊娠未达到28周、胎儿体重不足1000g而终止者[6]。(4)未足月胎膜早破：未达到37周发生胎膜破裂[6]。(5)绒毛膜羊膜炎：①母体体温≥38℃；②阴道分泌物异味；③胎心率增快(胎心率基线≥160次/min)或母体心率增快(心率≥100次/min)；④母体外周血白细胞计数≥15×109/L；⑤子宫呈激惹状态、宫体有压痛。母体体温升高的同时伴有上述②～⑤中的任何一项表现即诊断[6]。(6)多次环扎：二次或二次以上的宫颈环扎术。

1.4 统计学处理 利用SPSS 26.0、R 4.1.2对研究数据进行统计分析。为便于分析及易于临床使用，综合临床实际以及最佳界值将部分计量资料转换为分类资料。对患者临床资料进行单因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。在R软件中对单因素分析中有意义的高危因素进行多因素logistic回归分析，依据赤池信息量准则(Akaike information criterion，AIC)，筛选出进入模型的最终变量并构建回归方程，进而绘制成Nomogram列线图模型。利用区分度和校准度评估模型的预测能力。区分度采用C统计量衡量，因本研究终点事件是二分类变量，C统计量与ROC曲线下面积(area under the cure，AUC)相同。模型的校准度即一致性，应用拟合优度检验(Hosmer-Lemeshow good of fit test，H-L检验)、Brier得分及校准曲线评价。若P>0.05，说明通过H-L检验，即预测值与真实值之间并无显著差异，拟合度较好。Brier得分取值在0～0.25之间，越接近0表示校准度越好，等于0.25时表示模型没有预测能力。应用临床决策曲线(Decision Curve Analysis，DCA)评估模型的临床价值。因本研究样本规模较小，内部验证采用1000次Bootstrap重复抽样的方法，根据校正的C统计量和校准曲线评估Bootstrap样本中列线图模型的区分度与一致性。

2 结 果

178例行McDonald宫颈环扎术并分娩的CI患者中，发生不良妊娠结局者101例(56.7%)，其中早产64例(36%)，未足月胎膜早破44例(24.7%)，流产33例(18.5%)，绒毛膜羊膜炎11例(6.2%)，新生儿死亡3例(1.7%)。8例患者在妊娠26～28周之间终止妊娠且新生儿均存活，将其划分为早产的结局中，其余均视为流产。

2.1 单因素logistic回归分析 两组的分娩孕周、延长孕周、分娩方式，以及既往宫颈环扎史、环扎孕周≥140d、多次环扎、羊膜囊膨出、术前CL<25mm、术前宫颈外口扩张≥20mm、术前宫颈内口宽度>15mm、“U”形宫颈漏斗、AFS、WBC、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 单因素logistic回归分析

2.2 预测模型的构建及列线图绘制 对单因素分析有统计学意义的12个变量，通过逐步向后法进行多因素logistic回归分析，选择AIC值最小的模型，最终进入模型的变量分别为：羊膜囊膨出、术前CL<25mm、AFS(表2)。由此构建发生不良结局风险的回归方程：Logit(P)=-0.726+1.775×羊膜囊膨出(否：0，是：1)+1.127×术前CL(CL≥25mm：0，CL<25mm：1)+1.672×AFS(无：0，有：1)。采用R软件的rms程序包将模型可视化，绘制Nomogram列线图，见图1。

2.3 预测模型的评价 为构建的列线图模型绘制ROC曲线(图2A)，AUC=0.741(95%CI0.674～0.808)，截断值P=0.455，灵敏度为80.2%，特异度为55.8%，约登指数为0.36，提示其具有较好的区分度。经H-L检验后，结果显示该预测模型P=0.953，计算的Brier得分为0.199，表明其具有良好的拟合度。校准曲线与标准曲线相接近，提示其一致性较好。见图2B。

表2 多因素logistic回归分析

图1 Nomogram列线图模型

2.4 预测模型的临床应用价值 在DCA中，不良妊娠结局发生率为32%～88%时，对用该模型预测的高危孕产妇进行早期干预,比对所有孕产妇进行预防性干预或不做任何干预的临床效益要高,显示出列线图模型具有较好的临床决策价值。见图3。

2.5 预测模型的内部验证 Bootstrap重抽样得到的列线图模型校正后的C指数为0.736，表明在Bootstrap样本中该模型仍具有良好的判别和预测能力。预测模型与实际观察所得的结果之间有较好的一致性。见图4。

图2 预测模型的ROC曲线和校准图

图3 预测模型的临床决策曲线

图4 内部验证后预测模型的校准图

3 讨 论

CI是常见的妊娠合并症，一直是产科领域研究的热点。关于CI患者的治疗是人们关注的重点，对于大部分CI患者，相比期待治疗，宫颈环扎术虽然明显改善了妊娠结局，在一定程度上降低了患者的早产、流产率，但其不良结局发生风险仍较高。本研究的不良妊娠结局中早产最为常见，占36%，未足月胎膜早破占24.7%，绒毛膜羊膜炎发生率可达6.2%。预测CI患者行宫颈环扎术后发生不良结局的风险，针对发生不良结局风险较高的母儿做到早期识别、加强监测、转诊至上级医疗机构或适时终止妊娠，预测风险较低的患者可进行期待治疗，在保障母儿安全的前提下尽量延长孕周。本研究发现，羊膜囊膨出、术前宫颈长度<25mm、羊水沉积物为McDonald宫颈环扎术后患者发生不良妊娠结局的独立危险因素。

3.1 宫颈环扎术后不良妊娠结局相关因素分析 关于宫口开大多少不能行治疗性宫颈环扎术、妊娠中期前羊膜囊突出宫颈外口可否行宫颈环扎术尚无统一标准，只要宫颈前后唇可暴露就仍有环扎的机会。有多项研究报道，羊膜囊膨出是紧急环扎术后预后不良的预测因素[7-8]。本研究中宫颈外口扩张≥20mm、宫颈内口宽度>15mm及羊膜囊膨出均为环扎术后不良妊娠结局的相关危险因素，只有羊膜囊膨出是其独立危险因素，这可能验证了以下说法：(1)羊膜囊暴露于有菌的阴道环境中，更易增加感染的风险；(2)宫颈环扎术难度增加，术者在操作过程中需多次上推并还纳前羊膜囊。如不能及时进行干预，此类患者更易发生妊娠丢失或早期早产[9-10]。

有学者提出，CI的发生机制主要是由于宫颈重塑的过早发生，而宫颈缩短一般发生在宫颈重塑中的成熟、扩张阶段，伴随宫颈口的开放使得孕妇易出现内环境的感染而致胎膜破裂，难以妊娠至足月[11-12]。本研究发现，术前CL<25mm是宫颈环扎术后不良妊娠结局的独立危险因素，与多数研究结论一致[13-14]。有学者提出，对于病史指示和超声指示的环扎术，术后3～6d的CL测量对孕35周前的早产有较好的预测价值[15]。本研究中因部分超声报告缺失无法提供术后1周内的CL，故未纳入分析。临床医生应针对高风险女性进行更密切的超声监测，进一步研究宫颈长度监测的最佳时机。

据报道，80%的CI患者存在羊膜腔内感染[16]。感染原因可能是环扎术前羊膜囊的暴露及不规范的手术操作。近年来对于感染指标与环扎术后不良结局相关性的研究日益增多。NLR、PLR和LMR是近年来被广泛研究的一种新的非特异性炎症标志物，它们能反映机体的免疫和炎症状态，对感染、应激和外伤等因素不敏感，与疾病进展及预后有关[17]。AFS是指在宫颈内口附近存在的密集颗粒物聚集体。有研究提出,AFS与羊膜腔微生物入侵(microbial invasion of the amniotic cavity，MIAC)、自发性早产和组织学绒毛膜羊膜炎之间存在密切关联[18]。Adanir等[19]研究提出，AFS联合CL≤25mm预测早产的敏感性可提高到56%。还有学者发现，环扎术后女性中AFS的存在会增加孕34周前早产及孕37周前早产的风险[20]。本研究多因素logistic回归分析显示，AFS为环扎术后不良妊娠结局的危险因素，而术前WBC、NLR等非特异性炎症标志物未能纳入模型中，提示AFS具有更好的特异性，能在一定程度上反映羊膜腔内局部炎症反应，与不良妊娠结局相关性更强。目前研究对于合并AFS的患者是否应用抗生素治疗尚无定论，但可肯定的是，该沉积物的存在能在一定程度上预测感染发生，便于临床医生尽早发现潜在的羊膜腔内感染，给予积极处理，从而改善母婴结局[21]。

3.2 与其他模型比较 目前国际上报道了多项研究CI患者环扎术后早产的预测模型，但现今仍未有一种方法可成熟地应用于临床诊疗实践。Kokia等早期尝试设计宫颈环扎的临床预测模型，评估了24例CI患者接受紧急环扎术后的妊娠结局，并根据宫颈长度、宫颈管扩张和胎膜突出的程度提出了宫颈机能不全评分(CIS)，低分与较高的紧急环扎术后成功率相关[22]。一项基于孕10～24周之间接受宫颈环扎术的256例单胎妊娠患者的回顾性队列研究开发的预测32周前早产的评分系统，多因素分析显示CL<25mm、宫颈锥切史和紧急环扎是<32孕周早产的重要危险因素。其最佳预测模型的AUC为0.91，灵敏度、特异度分别为80%、96%[14]，但其未区分经腹和经阴道宫颈环扎术。2012年一项研究为接受紧急宫颈环扎治疗的单胎妊娠女性建立了孕32周前早产分娩的预测评分系统，结果纳入以下4个危险因素：产科病史(初产妇、多胎妊娠和妊娠中期流产史)、宫口扩张、羊膜囊膨出和感染[WBC≥13.6×109/L和(或)CRP>15mg/L]，其模型的AUC为0.88[8]。然而，这些评分系统均尚未经前瞻性验证，且大部分预测模型仅针对于紧急环扎术后的妊娠结局。

国内尚未见有关宫颈环扎术后患者妊娠结局预测模型的研究报道。本研究基于中国国情、结合临床及国内外报道的相关预测因子，综合分析了178例CI患者行McDonald宫颈环扎术的临床资料，以此建立了不良妊娠结局的风险预测模型，并以可视化的列线图进行模型展示。本研究所构建模型的AUC值高于0.7，提示其有较好的预测价值。

3.3 研究不足与展望 本研究定义的不良妊娠结局为复合结局，没有针对单独一项不良结局进行预测。考虑到紧急环扎是一个多因素参与(如宫颈长度缩短、宫颈管扩张、漏斗形成等)的变量，可能会对结果产生一定的干扰。同时因样本量不足，难以针对手术时机进行亚组分析，故未将该变量纳入研究进行建模。本研究为回顾性研究，无法保证所有病例资料的完整性，如环扎术前后患者的超声报告及围术期用药情况部分数据缺失，故未能全面分析所有相关因素。所选取对象均为在本院产检、接受手术并分娩的孕妇，并未随访其术后外院分娩者的妊娠结局，可能存在人群选择偏倚。本研究因数据有限所构建的列线图模型仅经过内部验证，在未来研究中，需能在多中心的医疗机构进行前瞻性的大型临床随机对照试验，进一步扩大样本量外部验证，以提高预测模型的准确性。