肠道菌群与神经退行性疾病相关性研究进展

王 晶 郑加平

1.潍坊医学院研究生院，山东潍坊 261000；2.山东省日照市人民医院神经内科，山东日照 276800

在现代医学研究领域，微生物学研究方兴未艾。寄居在人体肠道中的微生物群落已成为研究焦点。目前已发现人体肠道细菌1000～1150种，约100万亿细菌，此外，肠道内还寄生有古细菌、真菌、酵母菌等，这些微生物数量比人体自身细胞数量还多2～3倍[1]。庞大的数量恰恰也体现了其结构的复杂性。有相关研究报道，肠道菌群参与了人体成长发育，并且对疾病发生发展也起着一定作用[2]。“脑-肠轴”概念的提出，更是重新定义了大脑与肠道的关系[3]，两者可相互影响。但是，其具体机制尚未全部探明。作为一种新治疗靶点，重塑肠道菌群稳态的疗效正逐步在临床上得到验证。当前研究中，针对老年患者主要是通过口服益生菌或及其代谢产物来纠正菌群紊乱，可起到积极作用。一些益生菌也被证实其主要通过“脑-肠轴”影响中枢神经系统和行为[4]。本文总结肠道菌群与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等神经退行性疾病相互作用的相关文献，探讨“脑-肠轴”在其中的具体作用。

1 肠道微生物

肠道是人体内首要的微生物聚集区域。据相关研究报道[5]，健康成人肠道内细菌总重量可达1～1.5 kg，部分肠道微生物可随粪便排出体外。人体内可定植菌都是经过宿主和微生物的双向选择，优胜劣汰，需要达成双赢才能长期定植[6]。菌群定植是在宿主出生后接触到有菌环境后瞬时获得的。据报道[7]，婴儿出生时肠道是无菌的，出生后第一天即检测出细菌，接下来的几年中，细菌种类及功能的多样性迅速增加，到了儿童早期则会减慢，并一直持续至成年，老年时期机体各项生理功能衰退，有益菌相应减少，致病菌增多。可见，肠道菌群的构成是动态变化的，或许在不同阶段，肠道菌群对人体产生的作用也是不同的。

2 肠道菌群与大脑之间的相互影响

“脑-肠轴”即肠道微生物、肠道环境和大脑之间相互影响的途径，但目前对其具体机制了解有限。越来越多的证据指出，其相互之间主要途径包括神经系统、免疫系统和神经内分泌途径。①神经途径主要指迷走神经（VN）积极收集传递来自大脑和肠道两方面的信息。微生物产生的生理信号经其传入纤维传递到大脑[8]。反过来，传出纤维通过释放神经递质来调节胃肠环境，从而影响肠道菌群构成[9]。迷走神经作为脑肠相互作用的重要通路，可作为临床治疗新靶点。已有研究证实对迷走神经的低频刺激（5～10 Hz）可同时产生抗痫作用及IBD等炎性消化道疾病的治疗作用[10]。②免疫途径是指肠道菌群可影响肠道屏障，造成肠道通透性增加，炎性细胞因子漏出，引发免疫反应[11]。有研究发现，肠道微生物群已成为中枢神经系统特异性自身免疫病的潜在触发点，部分肠道菌群可能会因位于肠道淋巴组织内休眠的脑特异性T细胞的激活而引发脑免疫反应，形成脑特异性自身抗体，导致脱髓鞘改变[12]。神经系统也能通过炎性细胞因子作用于肠免疫系统，打破其平衡[13]。③下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌途径重要部分。有文献报道，儿童早期的肠道问题与多动症、自闭症及强迫行为等有一定关联，涉及异常的HPA反应和改变的微生物及代谢特征[14]。在某一临床研究中，将包含乳酸菌的益生菌合剂给予大鼠2周，与对照组大鼠比较分析，实验组表现出明显的抗焦虑活性。进一步实验，让健康志愿者坚持服用益生菌合剂30 d后，显示口服益生菌改善了健康志愿者焦虑、抑郁及压力感等不良心理情绪[15]。上述研究成果进一步表明肠道微生物可影响HPA轴对应激反应的调控[16]。

“脑-肠轴”概念的提出表明肠道微生物与大脑之间存在间接或直接的关系，为益生菌在治疗神经退行性疾病方面提供了理论支持。

3 肠道菌群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是以神经元进行性丧失正常功能为特征的一类疾病，包括AD、PD、ALS和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等。然而神经炎症和较高的肠道通透性是其共同特征[17]，或许肠道微生物参与了此类疾病的发生发展。

3.1 AD

AD是一种以渐进性记忆障碍、认知下降、人格改变等神经精神症状为主要表现的临床疾病。患者日常生活能力严重受损，给其家庭及社会带来沉重负担。目前AD发病原因尚未阐明，有研究发现两种蛋白（β淀粉样蛋白和tau蛋白）可损伤正常神经细胞，尤其影响海马功能[18]。一项流行病学调查结果显示，在遗传背景相似的人群中，生活环境好的人要比生活环境差的人患AD风险更高，因卫生条件差导致居住在此的人接触到的菌群种类更多，人类长期接触无害的微生物可维持免疫系统的正常，从而维持肠道菌群稳态[19]。进一步比较AD患者与健康人群粪便中的肠道微生物群落，发现AD患者肠道微生物多样性降低，能产生淀粉样蛋白和内毒素的大肠杆菌属和志贺菌属丰度增加，而具有抗炎作用的直肠杆菌属和脆弱拟杆菌丰度降低。菌群失调使得AD患者炎症因子水平升高，与AD相关的多种代谢产物增加[20]。故可有据将补充益生菌作为一种治疗手段，国内外部分研究结果也证实了此新型治疗可对脑功能产生积极影响[21-22]。

3.2 PD

PD以静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和步态异常的运动症状为主，伴随非运动症状，主要病理变化是黑质多巴胺减少及α-突触核蛋白组成的路易小体。有研究发现，PD可能起始于肠道[23]。迷走神经全切术后患者患PD的风险比健康人群降低近一半，而迷走神经是“脑-肠轴”的关键通路[23-24]，故而可推测迷走神经缺失降低了肠道对脑功能的影响。此外，PD患者大部分会伴发胃肠疾病，尤其是便秘[25]。提示肠道菌群对PD有一定影响。炎症可触发肠道菌群失调，引发肠屏障功能改变，PD患者中大肠杆菌等有害菌属进入肠黏膜的机会明显高于健康人群；而且，肠屏障受损导致的“肠漏”会进一步加剧体内炎症，形成恶性循环[23-25]。毕早安[26]对PD患者粪便菌群进行分析，发现其肠道微生物群落组成中缺乏介导抗炎代谢活动的菌种，而刺激炎症并诱发宿主组织损伤的菌种丰度增加，此类菌群的代谢物经迷走神经传入大脑，加重神经炎症。菌群失调对PD确有一定的影响，但两者是否存在因果关系尚不能定论，需要今后更加严谨的临床研究证明。

3.3 ALS

ALS是一种主要影响脑和脊髓的神经退行性疾病。有研究发现，肠道菌群代谢的神经毒素会引发ALS[27]。此外，与健康人群相比，ALS具有独特的菌群分布，尤其是产丁酸有益菌种数量减少[28]。针对这一发现，有学者在ALS小鼠模型的饮用水中添加2%丁酸酯，结果显示其可提高患病小鼠的肠道完整性和存活率[29]。提示肠道微生物及其代谢产物可影响ALS的进展，益生菌治疗产生的积极效果也给予临床新的希望。但是，关于此类疾病与肠道菌群的研究较少，纠正菌群紊乱的治疗方案仍然处于探索阶段。

3.4 MS

MS是一类以免疫介导的神经轴突脱髓鞘为主的神经退行性疾病。研究者发现在炎症性脱髓鞘动物模型与MS患者体内，其肠道微生物群落构成失调，主要是具有抗炎属性的菌属减少而促炎菌种增多[30]。一项临床研究中[31]，对71名未治疗的MS患者与健康对照者进行比较，发现MS患者菌群中特定菌种丰度升高，进一步将这些细菌移植到无菌小鼠模型中，结果试验小鼠出现MS相关症状并加重，在给予小鼠抗生素治疗后，可延缓病情进展。提示MS与肠道菌群存在一定相关性，可影响疾病的转归[32]。在小鼠模型中移植有益菌种，如双歧杆菌和乳杆菌，会减轻小鼠临床症状[33]。其他研究也证实了益生菌治疗和粪便菌群移植可达到类似效果[34-35]。

4 总结与展望

大量基础与临床研究证实肠道微生物与神经退行性疾病存在一定相关性，并简要概述了其可能的发病机制，即“脑-肠轴”。但今后仍需以更严谨和批判的方法来推断两者的因果关系，避免夸大肠道微生物在人类疾病中的作用。当前临床上主要采取接受度较高且副作用较小的益生菌治疗方法，有一定的积极疗效。遗憾的是人类肠道有其局限性，其中个体的差异性、肠道菌群的复杂性与多样性均为进一步深入研究带来了巨大挑战。因此，今后需要大量结合代谢组学、蛋白质组学、微生物组学等手段的研究进行数据分析，逐步明确与疾病相关的特定微生物谱系，查明不同疾病的特定菌种，形成完整的理论学说，为神经退行性疾病的防治提供新的治疗方法。