儿童特发性肺含铁血黄素沉着症的诊治进展

魏梦月，李惠民，刘素琴*

1扬州大学附属医院扬州市妇幼保健院 儿科，扬州 225002；2首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科，北京 100045

特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）是一种机制尚未明确且易反复发作的疾病，多见于儿童。1864 年Virchow首次描述该病为肺棕色硬化，1931 年Celen 对其作了全面描述，称为Celen-Gellerstedt 综合征[1]。该病主要病理是肺泡毛细血管出血，由血红蛋白分解产生的含铁血黄素沉积在肺间质内，最后导致肺间质纤维化。初次发作时，患者表现为发热、咯血、贫血、咳嗽，严重者可出现呼吸困难，随后通常表现为反复发作的咯血，呈间歇性或持续性，且咯血量差异较大，最终导致肺纤维化形成[2]，影响呼吸功能及气体交换功能，从而引发肺心病。

1 诊断要点

1.1 诊断依据

IPH 的特征性表现是咯血、小细胞低色素性贫血和胸部影像上弥漫肺浸润三联征；但对婴幼儿而言，最常见的症状是贫血和由于肺部浸润引起的呼吸困难，由于婴幼儿习惯性吞咽痰液，因此咯血在婴幼儿时期并不常见[3]。诊断IPH 的金标准仍然是肺活检[4]，由于反复肺泡出血导致血红蛋白分解的副产物含铁血黄素在肺泡中积聚，肺泡巨噬细胞通常在36～72 h 内吸收这些含铁血黄素分子，并可在肺中停留长达8 周[2]，通过活检组织病理学检查可发现肺泡间隙内大量含铁血黄素巨噬细胞和红细胞，肺泡间隔增厚和纤维化，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生排列于肺泡间隔，血管壁可见铁沉积[5]，缺乏血管炎和肉芽肿炎症的表现。对于未行肺活检者，在支气管肺泡灌洗液、胃液或痰液中找到含铁血黄素细胞可以确诊IPH[4，6，7]。含铁血黄素细胞比例达36%强烈提示肺含铁血黄素沉着[8]。与痰液、胃液比较，支气管肺泡灌洗液阳性率更高[9，10]。少量含铁血黄素细胞可见于正常个体、吸烟者或肺炎患者。

由于肺活检是一种侵入性操作，有出血风险，尤其是在患者出现呼吸衰竭等不稳定情况下进行具有危险性，且目前支气管镜技术在儿科广泛应用，因此肺泡灌洗液检查已经成为该病诊断的优先选择，只有在其他非侵入性方法无法诊断时才选择肺活检。目前临床诊断依据呼吸道症状（反复发作的咳嗽、气促、伴或不伴咯血）、不明原因的小细胞低色素贫血、胸片或肺CT 提示弥漫性肺浸润和肺间质的改变，在胃液、痰液、支气管肺泡灌洗液或肺活检组织中找到含铁血黄素细胞，同时排除其他原因引起的肺出血[1]。其他引起肺出血的原因包括感染性病因如肺炎、肺结核，免疫相关性疾病如肺肾综合征、Wegener’s 肉芽肿、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、类风湿关节炎等[11]，以及药物所致、栓塞性疾病、出凝血障碍和肿瘤等[12，13]。

1.2 临床常见的误诊情况

有研究报道显示儿童IPH 的平均诊断年龄为6岁[9]。相关研究表明IPH 症状出现至确诊的时间间隔在4 个月～10 年不等[3，14]。临床上常遇到的误诊情况：①贫血，儿童IPH 临床表现缺乏特异性，大多数患儿无典型三联征表现，约1/3 患儿可能无咯血表现，且部分患者缺乏肺部特征，而以贫血为唯一临床症状。当出现反复发作或不能解释的贫血时，建议完善胸部X 线片检查以鉴别诊断[15]。②胃肠道出血，由于患儿习惯性吞咽痰液，因此常可发现大便潜血阳性，从而误诊为胃肠道出血[16]，追问病史家长可诉既往出现反复多次小细胞低色素贫血，建议完善胸部影像学检查以鉴别诊断。③肺部感染，患儿有发热、咳嗽、气促等呼吸道症状，胸部影像学提示浸润性表现，血常规提示贫血，一般会考虑肺炎伴贫血，但当患儿有反复肺炎及难治性贫血时，建议完善痰液、胃液或支气管肺泡灌洗液找含铁血黄素细胞检查以鉴别诊断[17]。④肺结核，患儿发热、咯血、贫血，X 线显示弥散性细颗粒影，常误诊为粟粒性肺结核，抗结核治疗数月后仍有咯血、贫血等发生，提示临床医师可能误诊。

2 治 疗

目前IPH 尚无特定的治疗方法。然而一些症状管理和支持性治疗方法可以帮助减轻症状和改善患者的生活质量。在IPH 急性出血期应快速控制弥漫的肺泡出血，而长期维持治疗则应防止出血复发和保护肺功能。

2.1 药物治疗

2.1.1 肾上腺糖皮质激素 一些学者认为，对IPH患儿积极进行肾上腺皮质激素治疗会有更好的结局，一般在初始治疗或急性肺出血期静脉给予甲泼尼龙或口服泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1，在没有复发性出血或呼吸状况恶化的情况下，该剂量通常持续4～8周，然后逐渐减少。对于危及生命的IPH 急性期患儿采用冲击剂量肾上腺皮质激素治疗。首选静脉注射甲泼尼龙，儿童冲击剂量以体重为基础，10～30mg·kg-1·d-1，持续3 天[9]。一旦病情稳定，改为口服泼尼松龙1～2 mg·kg-1·d-1，逐渐减少到能控制症状的最低维持剂量[18，19]。一项对IPH 的大样本研究表明甲泼尼龙静脉冲击治疗和泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1的疗效显著，相关研究建议慢性反复发作期预防使用泼尼松或泼尼松龙≥1 mg·kg-1·d-1的维持剂量[9]。

也有研究采用每月冲击甲泼尼龙500 mg·m-2的方案，症状维持稳定[20]。另一项研究对初诊病例采用地塞米松1～1.5 mg·kg-1·d-1静脉给药，疗程3～5天,后改为口服泼尼松龙1～2 mg·kg-1·d-1维持并逐渐减量，肺部出血均得到控制和缓解[21]。

肾上腺皮质激素的疗程一般为6 个月或更长，至少3～6 个月。对于症状较重的X 线病变未静止及减药过程中有反复的患者，疗程可适当延长至18～24 个月[22]。长期口服激素应注意全身不良反应。

2.1.2 免疫抑制剂 对激素效果不佳、激素依赖或肺功能持续下降者可考虑联合应用免疫抑制剂治疗，但长期应用时必须密切观察其副作用，如骨髓抑制及合并感染，肝肾功能损害及对视网膜的影响等。

根据调查，羟氯喹是IPH 急性发作期间用于辅助诱导治疗的最常用非糖皮质激素药物[5]，可与糖皮质激素一起使用。羟氯喹的免疫调节作用是由于体内pH 值的碱化、翻译后修饰和抗原呈递的改变、toll样受体信号转导和炎症细胞因子产生的减少等[23]。欧洲呼吸学会认为泼尼松龙1～2 mg·kg-1·d-1联用羟氯喹6～10 mg·kg-1·d-1，每日2 次，是治疗IPH 患儿最常用的方案[16]。有病例报道儿童每日服用羟氯喹5～6.5 mg·kg-1·d-1来维持治疗，效果良好[20]。研究称长期服用每日剂量低于7.8 mg·kg-1·d-1通常不会有任何显著的毒副作用[24]。

环磷酰胺可用于较难控制的反复肺出血患者，环磷酰胺被用作IPH 的抢救治疗时，首选静脉给药（1～2 mg·kg-1），可在24～48 h 内迅速消除出血；当环磷酰胺用于维持治疗时，首选口服方案[25]。FLANAGAN F 等[20]以环磷酰胺2 mg·kg-1·d-1口服联合激素治疗单用激素仍有肺出血的IPH 患儿，病情得到缓解。

硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）在IPH 病例中得到有效结果已多被报道。AZA 作为一种类固醇助减剂，联合肾上腺皮质激素可能有较好的疗效[26，27]，剂量从1～2 mg·kg-1·d-1到3～5 mg·kg-1·d-1不等，病情控制后适量维持约1 年。患儿有临床症状恶化后添加AZA 口服1～3 mg·kg-1·d-1，维持症状控制超过4 年的报道[20]。在注射AZA 前有必要检查硫嘌呤S-甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）功能检测和遗传多态性，因为TPMT 低活性与骨髓抑制风险增加有关，在这种情况下，可以降低初始剂量，肾功能不全的患者也需要调低剂量。

利妥昔单抗是一种潜在的免疫抑制剂。利妥昔单抗是一种嵌合的IgG1 单克隆抗体，对抗大多数B淋巴细胞上存在的淋巴细胞抗原CD20。利妥昔单抗可引起B 淋巴细胞减少和免疫抑制。既往有难治性IPH 患儿使用了环磷酰胺联合利妥昔单抗375 mg·m-2·w-1，持续4 周，6 个月后，当B 细胞再次出现时，重复使用利妥昔单抗，预后良好[28]。

2.1.3 祛铁剂 IPH 患儿肺部反复出血，三价铁沉着于肺组织中是导致进行性肺纤维化的主要因素，对患儿长期预后影响重大，减轻其对肺组织损害是改善长期预后的重要手段。既往有研究使用除铁灵30 mg·kg-1·d-1，持续10 h 静脉滴注，前5 天每天1次，之后2 天1 次，连续5 次，总疗程15 天，通过对患儿血红蛋白、血清铁、铁蛋白、尿铁蛋白等检测，得出除铁灵对IPH 祛铁安全有效[29]。但IPH 患儿因反复出血，机体呈缺铁状态，且铁鳌合剂有发生不良反应的风险，故临床中在IPH 患儿中是否使用祛铁剂存在一定争议。

2.2 非药物治疗

2.2.1 对症支持治疗 急性发作期应卧床休息，吸氧，严重者需要机械通气。常规予镇咳、止血治疗，严重贫血者予输血纠正贫血。当合并感染时联合使用抗生素，由于免疫因素在IPH 的发病中起重要作用，应注意避免接触可能的变应原，重症患者可考虑血浆置换改变病人的免疫状态。IPH 静止期应注意预防感染和锻炼肺功能。

2.2.2 手术治疗 骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）来源于骨髓、脂肪组织、脐带血和胎盘等多种组织，其来源可以是自体的，也可以是异体的。MSC 具有免疫调节功能，包括抑制T 淋巴细胞增殖，幼稚CD4+T 细胞向调节细胞谱系的分化和Th2 细胞反应的诱导，以及抑制CD8+T 细胞和自然杀伤细胞。此外，MSC 与先天和获得性免疫反应细胞相互作用，引导免疫抑制和免疫调节表型的整体反应[30]。近几年也有报道这一更新颖的治疗方式，使用人类MSC 移植在儿童IPH 患者中诱导持续缓解[31]。该试验中纳入了10 名患儿，所有患儿均获得完全缓解，中位随访时间为23 个月。研究者观察到MSC 移植后Th17 细胞减少，CD4+和CD25+调节细胞增加，这些变化的影响尚不清楚，这些患者是否会被治愈或持续受益有待进一步研究。

支气管动脉栓塞（bronchial artery embolization，BAE）是一种创新的治疗IPH 中肺泡弥漫出血的方法。该方法适用于由于支气管循环中的解剖异常导致的IPH[32]。在一项41 名儿童使用BAE 的队列研究中，24 名儿童被诊断为IPH，研究者发现所有IPH 患儿均有血管造影异常。因此研究者认为BAE 是IPH 的一种潜在治疗方法[33]。尽管咯血复发率很高，但BAE 仍然是急救环境下、不适合手术的患者、弥漫性或双侧肺部疾病患者咯血的一线微创治疗[34]。

IPH 危重时，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）已有报道成功应用于儿科患者[35，36]。ECMO 可用于呼吸支持或作为等待药物治疗效果或者肺移植期间的过渡治疗。由于反复出血、炎症、氧化损伤和因此产生的纤维化，IPH 可导致终末期肺病。仅有少数患儿接受了肺移植治疗，但所有患儿均复发[37]。

3 小 结

目前IPH 的诊断主要为排除性诊断，可能发生误诊。肺活检是诊断金标准，由于其为侵入性操作，目前诊断多依据痰液或支气管肺泡灌洗液，胃液中检测到含铁血黄素巨噬细胞并结合临床表现及胸部影像学表现，同时排除肺泡出血的其他病因。目前该病治疗以肾上腺皮质激素为主，辅以类固醇助减剂及免疫抑制剂，一些新的潜在的治疗方案如MSC 移植、BAE、ECMO、肺移植等疗效有待进一步研究。医疗机构早期识别IPH 并及时合理干预可以改善预后，降低疾病复发率和死亡率，目前尚无统一的干预措施标准，需要多学科团队对患者进行个性化评估。