1例新月体肾炎并发皮肤毛霉菌感染患儿的用药监护

吕毛毛，贾丽丽，赵宇蕾，黄 静

东部战区总医院 1儿科；2临床药学科，南京 210002

新月体肾炎是各型肾炎中预后较差的一种，发展迅速，并发症多，若不及时进行诊治，多数患者将于数周或数月内进展至终末期肾衰竭或死亡[1]。近年来毛霉菌病发病率呈逐年上升趋势[2]，该病好发于肾功能衰竭、长期应用抗生素或糖皮质激素、免疫力低下及外伤的患者，起病急骤，病情进展快，预后效果差，病死率高达80%以上[3]。欧洲医学真菌学联合会指南[4]建议当怀疑毛霉菌病时，应积极手术清除感染病灶联合药物治疗。本文分析1 例临床药师参与新月体肾炎并发皮肤毛霉菌感染患儿的诊疗过程，以供参考。

1 病例资料

患儿，女，10 岁，身高159 cm，体重35 kg。于2021 年12 月初因肉眼血尿、面部浮肿于某医院就诊，肾脏病理示：膜增生性IgA 肾病，予大剂量甲泼尼龙冲击治疗，人免疫球蛋白支持治疗，血液透析，病情未见好转，肌酐进行性升高，尿量进行性减少，于2022 年1 月4 日收入本院儿科。查体：全身皮肤黏膜苍白，腹部膨隆，移动性浊音阳性，重度水肿，左前臂内侧因桡动脉穿刺后有6 cm×5 cm 青紫色瘀斑。入院诊断：新月体型肾小球肾炎、慢性肾脏病5 期、肾性贫血、肾性高血压。

2 治疗经过

患儿入院后完善相关检查：血红蛋白72 g·L-1，白蛋白21.6 g·L-1，钙1.97 mmol·L-1，尿素39.6 mmol·L-1，肌酐701.1 μmol·L-1，采用Schwartz 方程推算儿童估算肾小球滤过率（epidermal growth factor receptor，eGFR）[5]≈11 mL·（min·1.73 m2）-1。D-二聚体3.27 mg·L-1，尿蛋白4（+），尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶921.9 U·L-1，尿红细胞计数5028/μL。给予甲泼尼龙抑制免疫，硝苯地平控释片控制血压，百令片保护肾小管，骨化三醇补钙，蛋白琥珀酸铁、人促红素、输注红细胞悬液纠正贫血，白蛋白补充胶体，托拉塞米利尿，定期行连续肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）清除代谢产物，平衡水电解质。患儿左腕部周围皮肤可见大片青紫色皮下瘀血，予硫酸镁湿敷，多磺酸粘多糖乳膏外涂。第18 天，患儿左手腕部出现破溃，多次伤口分泌物涂片检查均未发现异常，予抗感染及清创配合理疗等措施，皮肤仍快速出现溃烂坏死，面积逐渐扩大至左前臂，皮肤损害深达肌层，表面可见黑色痂皮。第29 天，皮肤活检见大量霉菌菌丝及孢子，基因二代测序提示：米根霉真菌阳性，补充诊断为“皮肤真菌感染（毛霉菌感染）”。第31 天，行左前臂皮肤伤口切除性清创术+上肢血管结扎术。临床药师建议，立即调整为两性霉素B 静脉治疗，起始剂量为0.1 mg·kg-1静滴，根据患儿的耐受情况调整为隔日增加5 mg，当增至0.6 mg·kg-1时维持此剂量隔日用药。用药期间隔日行CRRT 治疗。每天清创换药后局部给予两性霉素B 抗真菌、重组人碱性成纤维细胞生长因子促进创面愈合。第62 天，因患儿胃肠道反应重，药师建议换用泊沙康唑混悬液300 mg qd（首日bid）口服序贯治疗，继续局部用药。考虑患儿肾脏已进展至慢性肾功能不全（尿毒症期），行腹膜透析管置入术，术后行腹膜透析替代治疗。经积极治疗50天后，患儿左前臂创面新鲜肉芽增生良好，多次分泌物霉菌培养阴性，予以出院。出院第5 个月随访，患儿伤口愈合良好。

3 药学监护讨论

3.1 抗真菌药物的选择

毛霉菌病诊断率低，病死率高。毛霉病治疗的重要原则是在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除[6]。根据欧洲医学真菌学联盟指南[4]，毛霉菌感染推荐使用大剂量两性霉素B 脂质体进行一线治疗。两性霉素B 属于多烯类抗真菌药，通过损伤真菌细胞膜的通透性，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。脂质体制剂能大大减轻两性霉素B 的肾毒性[7]。指南建议艾沙康唑和泊沙康唑可作为挽救治疗方法。两性霉素B 脱氧胆酸盐毒性很大，在资源有限的情况下可能是唯一的选择。分析文献发现[8]，两性霉素B 是目前治疗毛霉菌感染的主要药物，泊沙康唑作为两性霉素B 治疗毛霉菌病有应答的序贯治疗或补救治疗选择，其联合外科手术可降低儿童毛霉菌病死亡率。

本病例中，患儿确诊后尽早进行了左前臂皮肤伤口切除性清创术+上肢血管结扎术，术后每日2次外科换药：醋酸氯己定溶液反复冲洗伤口，使用无菌器械清除失活组织，再用两性霉素B 局部湿敷。考虑到脂质体的经济费用较高，患儿家庭经济不能承受，最终选择注射用两性霉素B 静脉滴注和局部湿敷用药，同时给予患者手腕外科处理。当患儿出现胃肠道反应不能耐受时，换用可作为挽救或维持治疗的泊沙康唑口服序贯治疗[9]，病情好转。

3.2 两性霉素B 的用法用量

两性霉素B 可引起远端小管损伤，导致低钾血症和血肌酐升高。肾脏病患者使用两性霉素B 会进一步加重肾脏损害，最显著的是剂量限制性肾毒性，剂量越大，肾毒性越重。根据《热病》第50 版[10]，肾功能不全时，两性霉素B 无需调整剂量。两性霉素B 为大分子结构，蛋白结合率高，不易为透析清除，基于有限的临床数据和药代动力学，CRRT 治疗期间，不建议调整两性霉素B 的剂量[11]。1 例肾衰竭合并肺毛霉菌病的患者[12]，考虑到慢性肾脏疾病患者使用两性霉素B 会进一步加重肾脏损伤，采用纤支镜下滴注两性霉素B 脂质体局部给药治疗，52 天后好转。

该患儿为10 岁儿童，目前肾功能重度损害，隔日行CRRT 治疗，临床药师建议，该药物静脉给药时，以体重计算同成人，应限用最小有效剂量，予两性霉素B 起始剂量5 mg 静滴维持6 h，根据患儿的耐受情况隔日增加5 mg，当增至20 mg 时维持此剂量隔日用药。整个抗真菌治疗要保证足量足疗程，两性霉素B 累积剂量不超过4 g，否则可引起不可逆的肾功能损害。

3.3 两性霉素B 的局部用药

文献报道[13]，局部湿敷两性霉素B 短时间内可减少病灶分泌物，清除坏死组织周边休眠的孢子，而外层包扎固定敷料使药物浓度下降影响抑制毛霉菌的生长，且温暖湿润的环境更适宜真菌生长[14]。该患儿每日外科消毒清创后，外喷重组人碱性成纤维细胞生长因子，再将完全浸湿两性霉素B 溶液（15 mg/20 mL）的无菌纱布完全覆盖在创面上，使药物充分吸收，30 min 后弃去纱布，最后轻盖一层无菌纱布。

3.4 两性霉素B 不良反应的监护

肾功能损害和低钾血症是两性霉素B 常见不良反应。参考经验[12，15，16]，在药物治疗期间做好用药监护：严密检测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图等。该病例中具体方法：①用药前：此药对血管刺激性很大，予患儿上臂行经外周静脉穿刺中心静脉置管。同时为减少输液相关药物不良反应，用药前20～30 min，予盐酸异丙嗪注射剂15 mg 肌肉注射，地塞米松3 mg 静脉推注进行预处理。配制药物时，先用灭菌注射用水溶解5 mg 两性霉素B，再将5 mg 两性霉素B 加入250 mL 5%的葡萄糖溶液中，配制好立即放入避光袋中。输入前确保静脉通路在位后方可用药。②用药中：予患儿心电监护，每小时测量一次血压，每半小时巡视一次，观察患儿心率、呼吸及脉氧的变化，必要时监测血气分析。用静脉输液泵匀速泵入6 h 以上，密切观察患儿的尿量及出入量，记录尿液的颜色、性质及量。患儿输注期间出现了恶心、呕吐、胸闷及心率增快，心率最高达到了144次/min，予泮托拉唑注射剂护胃，鼻导管吸氧3 L·min-1，持续心电监测，密切观察病情变化，患儿停药后症状逐渐缓解。③用药后：严密观察患儿用药后的不良反应及疗效。隔日监测血尿素氮、肌酐、血钾等。患儿隔日CRRT 治疗情况下，肌酐在187.9～511.0 μmol·L-1波动、尿素在11.1～31.4 mmol·L-1波动。根据血电解质情况，CRRT 治疗时，在血透置换液中添加氯化钾注射剂10～24 g。监测血钾，维持在4.2～5.5 mmol·L-1，未出现低钾血症。

3.5 小结

毛霉菌病药物治疗首选两性霉素B，脂质体制剂能大大降低肾脏毒性，但其价格昂贵且不易获得，为防止感染播散与患儿家长充分沟通后选择两性霉素B 治疗。该药物副作用大，临床药师应针对肾功能不全患儿进行剂量优化及药学监护，并做好用药教育，为临床治疗提供参考。