肉桂醛的合成研究进展

余春平，刘淑龙

（武汉能迈科实业有限公司，湖北 武汉 430000）

α，β-不饱和酮和醛的羰基或醛基是有机化学中一类非常重要的官能团，其结构基序通常存在于天然产品、香水以及药物中。肉桂醛在19 世纪就已经从肉桂精油中分离出来，主要用于医疗产品、化妆品和香水，赋予肉桂香味，具有低毒性，是农业和香精香料行业的理想选择。此外，近期作为有机催化中的底物，也受到了相当大的关注[1-2]。

本文主要介绍了几种传统的肉桂醛合成方法和对肉桂醛合成新工艺路线的探索。

1 合成方法

1.1 肉桂醇直接氧化

分子氧广泛存在于空气中，是一种清洁、易得、经济的氧化剂，相对传统的氧化剂如高锰酸盐、重铬酸盐等具有无污染、反应温和的优点。

王孝恩等[3]使用分子氧作催化剂，向1.5 mL三氟甲苯中加入0.11 g Ru/Al2O3（Ru：2.5 mol%）载体催化剂，室温下搅拌5 min 后，加入0.134 g（1 mmol）肉桂醇，升温至83 ℃（356 K），通入空气或氧气进行反应。反应进行1.5 h 后肉桂醛的转化率达到99%以上，反应液通过过滤或离心的方式进行固液分离。催化剂以固体的形态进行回收，用丙酮清洗附着在催化剂表面的三氟甲苯，回收的催化剂再次使用前用1 mol/L 的NaOH 溶液和水进行清洗、干燥。滤液经过减压蒸馏蒸出溶剂三氟甲苯，得到肉桂醛粗品。反应式见Scheme 1。

Scheme 1

1.2 以苯甲醛和乙醛为原料

羟醛缩合反应是一种重要的有机合成反应，指具有α 氢原子的醛或酮在一定条件下形成碳负离子或烯醇，再与另一分子羰基化合物发生加成反应，并形成β-羟基醛或酮的一类有机反应。羟醛缩合能够在不同浓度的酸、碱或混合酸碱的环境下进行催化反应。羟醛缩合法制备肉桂醛已经在国内外得到广泛的研究和实际应用。反应式见Scheme 2。

Scheme 2

1.2.1 近临界水合成法

近临界水（NCW）通常是指在200 ℃～350 ℃之间的压缩液态水，具有非常小的介电常数，既能溶解有机物又能溶解无机物，从而可以用于替代一些有毒有害的有机溶剂。另外，近临界水的后处理简单，只需降温降压就可以破坏近临界水的特性，变成普通水，进而从反应体系中分离出来，使溶剂的分离成本降低。

吕秀阳等[4]利用近临界水自有的酸碱催化能力和突出的溶解性能，以苯甲醛和乙醛为原料，在近临界水中，不再加入其他催化剂的条件下，考察了反应温度、压力和时间等反应条件对合成肉桂醛的影响。最终得到最优反应条件为：反应温度为260 ℃，压力为16 MPa，近临界水用量为苯甲醛的15 倍（体积比），反应时间为5 h。按此条件，肉桂醛的转化率为16.6%。

1.2.2 碱催化

乙醛分子中的α-H 在稀碱溶液的作用下加成到苯甲醛的羰基氧原子上，其余的结构部分加成到羰基的碳原子上，脱水后生成肉桂醛。张荣等[5]使用3%的氢氧化钠和乙酸钠的混合溶液催化合成肉桂醛，收率达到56.97%，具体试验如下：在500 mL 圆底烧瓶中加入6.5 g 醋酸钠和4.5 g氢氧化钠，加入100 mL 水溶解，随后加入52 g 苯甲醛，控制反应温度为35 ℃左右，在60 min 滴加新配制的30%乙醛溶液60 g。滴加完乙醛后，维持反应温度继续搅拌1 h，反应结束，反应液用水反萃取后，得到肉桂醛粗品，呈黄色油状液体，重60.7 g。

赵晨辉[6]使用搅拌桨为4 直叶Rushton 涡轮的标准搅拌釜式反应器，肉桂醛的反应收率达到66%，高于其他文献报道的收率。具体工艺条件为：以乙醇为溶剂，n（乙醛）：n（苯甲醛）=1.1:1，n（乙醛）：n（氢氧化钠）=1:0.28，反应温度为35 ℃，反应时间为50 min。收率的提高与所使用的标准反应器产生很强的径向流动相关，提高了混合效率，抑制了乙醛自身的缩合反应。此外，对乙醛的滴加进料位置进行了研究，结果表明，当滴加位置在搅拌桨的桨叶旁边时，反应效果最佳。

1.2.3 酸碱混合催化

在肉桂醛的制备过程中，酸碱混合催化也表现出不错的催化效果，陈承声等[7]在实验中采用胺/羧酸催化体系，收率达54%。试验步骤为：在反应装置中加入21.2 g（0.2 mol）苯甲醛，控制反应温度为35 ℃，加入胺和羧酸各0.01 mol，然后将配置好的乙醛/苯溶液（10.6 g 乙醛，共35 mL）缓慢滴加至反应混合液中，12 h 后反应终止，反应液用饱和食盐水洗涤后分液，用无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸馏，收集125 ℃～128 ℃/2.7×103Pa下的馏分，得到淡黄色的油状肉桂醛11.6 g。

1.2.4 其他催化方法

Yujiro 等[8]在10 mL 圆底烧瓶中加入0.5 mL四氢呋喃（THF）、0.5 mmol 苯甲醛和0.1 mmol 1，8-二氮杂双环(5，4，0)-7-十一烯（DBU），在氮气保护下滴加新蒸馏的乙醛2.5 mmol，在室温下反应2 d 后加入10～15 mL 苯，过量的乙醛在负压（-13.3 kPa）下25 ℃蒸出。蒸馏过程中如果溶剂量少于3 mL，则补充3～4 mL 的苯以保持溶剂量。为了进一步蒸出乙醛，反应体系升温至50 ℃，在负压（-26.6 kPa）下蒸馏30 min。随后冷却反应液至0 ℃，加入盐酸（1 mol/L，约3 mL）淬灭反应，用三氯甲烷萃取3 次后，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤硫酸镁，蒸出溶剂后用乙酸乙酯/己烷体系通过柱层析对产品纯化，肉桂醛的收率为63%。

此外，Sanjeev 等[9]使用电化学法，在中性介质氯化钾的DMF/水混合溶液中，通过控制电位电解合成α,β-不饱和醛。电解在包含反应混合物、工作电极以及反电极和参比电极的电解池装置、恒定的阴极电位下进行，产物诸如巴豆醛、肉桂醛、对甲氧基肉桂醛、对羟基肉桂醛和对溴苯甲醛等都可在铂阴极上的羟醛脱水形成，收率大于60%。

1.3 以苯甲醛和乙醇为原料

由于乙醛的价格并不低，从经济和工业角度考虑，用乙醛合成肉桂醛具有局限性。而乙醇氧化成乙醛的过程不容易控制，鉴于乙醛在工业上的重要应用，从乙醇氧化到乙醛的过程得到了大量的研究，一些列催化剂诸如Au/CuOx，Cu/ZrO2和Au/MgCuCr2O4等被报道具有完全氧化或部分氧化乙醇的活性[10～12]。反应式见Scheme 3。

Scheme 3

Mukesh 等[13]在0.1 mol/L 的NaOH 溶液中，加入4 mmol（0.424 g）苯甲醛，25 mg Pd-Au-Y 催化剂和5 mL 乙醇，维持反应体系的pH 在8～11 之间，在120 ℃下反应240 min，肉桂醛的转化率为80%。还研究了不同的碱对反应的影响，结果表明，KOH 表现出同样高效的催化效果，K2CO3和Cs2CO3在反应24 h 后表现出同样的转化率水平。

Kusum 等[14]使用一种由负载在埃洛石纳米管上的钴和铬的混合金属氧化物制备的催化剂CoCr2O4-HNT。在50 mL 圆底烧瓶中加入2 mmol（0.212 g）苯甲醛、9 mL 乙醇和3 mL 水。随后加入4 mmol (1.303 g) 碳酸铯和制备的CoCr2O4-HNT 催化剂。将上述混合物在120 ℃下回流8 h。通过波层色谱（TLC）监测反应，并通过色谱分离提纯产物，得到β-芳基烯醛即肉桂醛，转化率为77%。类似地，取等量的苯甲醛在50 mL 圆底烧瓶中，使用20 mg CoCr2O4-HNT 和1:3 比例的水和异丙醇（3 mL 水+9 mL 异丙醇）在室温下反应4 h，过滤催化剂，并通过色谱分离技术分离产物得到β芳基烯酮，即β-苄叉丙酮。

1.4 以卤代苯为原料

此反应属于Heck 反应，是一种在未取代的乙烯基上构建C-C 键最常用的方法。反应式见Scheme 4。

Scheme 4

Tuyet[15]向溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中加入1 mmol 碘代苯、1.5～2 mmol 丙烯醛、0.01～0.02 mmol 的Pd（OAC）2（催化剂），同时加入2.5 mmol 碳酸氢钠和1 mmol 四丁基氯化铵。在20 ℃下反应60 h，可以得到90%收率的肉桂醛。

Sabounchei 等[16]采用钯-磷催化体系，在Heck偶联反应形成C-C 键的过程中显示出高效的催化活性和相对稳定性。在2 mL 溶剂（N-甲基吡咯烷酮/水（NMP/H2O）或N,N-二甲基甲酰胺/水（DMF/H2O）（1：1））中加入碘代苯（1 mmol）和丙烯酸乙酯（2.2 mmol）、Pd 催化剂（C37H30Cl2OP2Pd，0.001 mol%）、碳酸钾或碳酸铯（1.5 mmol），于110℃下搅拌反应约3 h 后，向反应液中加入正己烷和水（1:1）稀释后萃取有机相，除去溶剂，将产物在乙醇中重结晶，得到收率为79%的肉桂醛。以溴代苯和氯代苯为原料时，最高收率则分别达到80%和75%。

Marvin 等[17]以溴代苯和丙烯醛为原料，DMF为溶剂，三-(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂，加入碳酸氢钠合成肉桂醛。于100 ℃下催化反应4 h，转化率为89%～92%。

1.5 以苯乙炔和一氧化碳为原料

陈华等[18]通过端炔与一氧化碳反应进行甲酰化，形成了烯醛结构。反应使用的催化剂为铑化合物或铑络合物以及双膦配体。用1 mL 经过干燥脱硫的甲苯作溶剂，加入1 mmol 苯乙炔，1%摩尔量的铑钴络合物，3%摩尔量的双膦配体，在合成气（氢气：一氧化碳=1:1）压力为0.4 MPa、温度为30 ℃下反应8 h。最终得到E-肉桂醛，收率为83%。反应式见Scheme 5。

Scheme 5

2 结语

肉桂醛作为一种应用广泛的天然化合物，从天然物中提取早已不能满足人们的需求，其合成方法和工艺改进的研究都至关重要。现阶段通常采用苯甲醛和乙醛在碱性催化剂的条件下缩合而成，该工艺的研究仍然有不少值得改进之处，以增加反应收率。同时，利用一些其他价格低廉的原料，新的合成方法正在不断被开发，在肉桂醛的合成研究中，上述研究方法都发挥了积极作用。