中医中药抗肝纤维化作用机制及临床应用研究进展

杨耀

【摘要】  肝纤维化临床治疗难度大，效果有待提高，其诱因多种，目前其发病机制尚未完全阐明，属于多途径、多因素、多细胞因子介导、多细胞信号转导通路作用的结果。绝大多数学者认为早期发现并及时干预能有效降低肝硬化患者病死率，改善预后。然而西医针对肝纤维化、肝硬化的治疗效果有限，中医治疗已经成为抗肝纤维治疗的重要手段，通过中药的多靶点、多途径综合干预，取得一定临床效果。

【关键词】   中医；中药；肝纤维化；作用机制；临床应用

中图分类号  R285    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2023）05--03

肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）为临床最为常见的消化系统慢性疾病，主要因肝脏受到长时间物理、化学、微生物等单一或多种联合因素的慢性刺激而导致的慢性肝脏损伤[1]，临床表现以肝脏组织内部解剖结构的改变、肝纤维化的发生，影响肝脏正常生理功能尤其是肝脏代谢与细胞再生能力，继发肝硬化甚至肝癌，患者往往因完全的肝衰竭而临床死亡[2]。我国是病毒性肝炎大国，研究称乙型肝炎病毒感染人数居世界第一，且每年死于肝纤维化、肝硬化及肝癌总人数超过50万[3]。目前针对肝纤维化的发病机制尚未阐明，但绝大多数学者认为早期发现并及时干预能有效降低肝硬化患者病死率，改善预后[4]。在国家政策支持下中医中药得到快速发展，通过辨证施治应对肝纤维化取得显著效果，总结几千年中医传承经验，大量的中成药、经验方等应用于临床，成为抗肝纤维治疗的重要手段[5]。如何更好地发挥中医中药在治疗肝纤维化、肝硬化中的优势具有十分重要的意义。因此，就近年来中医药治疗肝纤维化的机制及临床应用展开综述如下。

1  中西医对肝纤维化、肝硬化机制的认知

肝纤维化是由各种慢性肝病引起的一种肝脏持续慢性损伤，其中肝脏星形细胞激活、纤维细胞因子生成增多，进而导致肝脏细胞细胞外间质合成增多、降解减少所致，肝脏总胶原量水平达到正常者3～10倍，其中胶原蛋白Disse在肝细胞间隙沉积进而引起肝脏细胞间隙增宽，肝窦内皮细胞下出现基底膜，同时胆管内皮细胞窗孔数量显著减少，细胞内基质减少甚至消失，导致肝内外胆管的弥漫性纤维化而出现肝窦的毛细血管化，同时肝细胞表面出现的绒毛样改变，进一步加重肝窦内物质至肝窦壁与肝细胞之间的转运障碍，影响肝细胞的正常代谢。随着病程的进展，肝细胞出现广泛坏死与再生，引发肝细胞内纤维组织的弥漫性增生，而出现肝纤维化与肝硬化。

肝为体阴固阳之所，乃将军之官，主谋虑管疏泄，具有藏血气调气机之作用[6]。肝脏还能感受邪气、调节情志，当机体劳累和（或）饮食所伤时，将导致机体气血不畅，损及阳气，久之气血、津液等阴阳之气失调，则致肝纤维化甚至肝硬化与肝癌[7]。纵观古今中医重要之典籍，尚未见肝纤维化之概念[8]，但根据其具体临床表征，中医多将其归为“胁胀痛”“肝痹积”“黄疽”之范畴。如《医宗必读》：“积之成者，正气亏虚而后邪气踞之”，其针对肝纤维化、肝硬化的病机进行了准确的描述。《素问·脏气法时论》中认为肝纤维化、肝硬化其早期时存在胁肋部不适，多因生活起居及饮食不规律所致。另外《证治要诀》及《诸病源候论·积聚病诸候》中均认为肝纤维化、肝硬化及肝癌为序贯进展过程，亦证实了此病病程的迁延不愈之特征。《景岳全书》中指出肝纤维化、肝硬化治疗原则为以攻补为主，并应注意把握攻补主次轻重。总结以上，中医药理论认为肝纤维化的病机主要因为湿热邪毒侵入机体而致血气不足，久之致“毒、淤、痰、虚”滋生，气血亏虚，经络瘀阻而发病。

2  中医中药抗肝纤维化的机制

目前对于肝纤维化的发生机制尚未完全阐明，且治疗机理亦未阐明，可能机制主要是通过介导多种细胞、细胞因子与信号传导通路发挥抗肝纤维化[9]，发挥抑制肝星状细胞的激活与增殖、调节正常肝细胞的增殖、减少肝细胞细胞外基质的沉积、影响脂质的过氧化等作用[10]。其在治疗肝纤维化过程中具有十分独特的生物学、药理学优势，越来越受到临床所重视[11]。

2.1  抑制肝星状细胞活化

中医中药治疗肝纤维化主要机制包括抑制肝星状细胞的活化，降低肝细胞损伤，延缓甚至抑制肝纤维化的发生[12]。研究证实肝星状细胞的增殖与活化是导致肝纤维化的主要始动因素[13]。毛蕊花糖苷是一种从地黄、肉苁蓉、连翘、草石蚕叶及梧桐花中提取的糖苷类物质，其能发挥对抗机体炎症反应，提高机体免疫力与抗氧化能力，促进机体氧自由基等作用[14]；另外还抑制细胞外信号调节激酶1，2及Akt传导通路等而发挥抗纤维化作用机制[15]。现代药理学研究提示其还可通过下调平滑肌肌动蛋白-α，激活半胱-天门冬氨酸蛋白酶-3激酶水平，而起到抑制肝细胞纤维化，促进肝细胞凋亡的作用[16]；姜黄为常用的活血行气药物，具有活血化瘀、抗炎止痛之功效，其提取物姜黄素能有效地改善肝纤维化模型大鼠血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）、结缔组织生长因子等细胞因子分泌水平，进而发挥抗肝纤维化，促进肝细胞凋亡，达到抑制肝脏贮脂细胞活化与增殖，改善肝纤维化的目的[17]；苦参提取物苦参素具有显著的抑制肝炎病毒、消除肝纤维化、调节机体免疫能力等作用，其能有效地抑制肝脏贮脂细胞T6活性，阻断Ras细胞外调节蛋白激酶介导的ERK活化通路，达到抑制肝纤维化的目的[18]。另外荔枝總黄酮亦具有一定的抗肝纤维作用，研究提示[19]其可能机制为上调氧化物酶体增殖激活受体γ，并促进C-ski基因表达，达到阻断TGF-β-Smad途径，进而抑制肝脏贮脂细胞活化的作用[20]；同时当归、熟地黄、白芍、酸枣仁、五味子等具有缓肝柔肝之功效，已广泛用于肝纤维化的临床治疗，其可能机制与抑制机体炎症因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α，降低机体氧化因子如丙二醛，提高机体抗氧化因子如一氧化氮、超氧化物歧化酶等水平，进而达到肝细胞保护、抑制胶原蛋白在肝脏中沉积、对抗肝脏纤维化的作用[21]；由土鳖虫、水蛭、虻虫等组成的大黄蛰虫丸，则是临床较为常用的活血化瘀、软坚散结药物，其用于肝纤维化的治疗亦具有明显效果，可能机制与降低体内炎症反应因子，下调胶原I水平，改善肝功能，减轻肝脏受损及肝细胞凋亡，抑制肝脏贮脂细胞活化等有关[22]。

2.2  抑制细胞外基质的合成、降解细胞外基质

中医中药治疗肝纤维化可抑制细胞外基质的合成、降解细胞外基质在肝脏组织中的弥漫性沉积，逆转肝窦毛细血管化亦为中医中药治疗肝纤维化的主要机理[23]。其中姜黄素通过显著降低胶原I及α-平滑肌肌动蛋白水平，抑制血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）介導的信号通路活性，进而降低肝脏纤维黏性蛋白mRNA表达，达到减少肝脏细胞外基质沉积、促进肝脏细胞外基质降解的目的[24]；近年来香杨木根提取物的抗纤维化潜力越来越受到临床重视，其作用机制可能为增强机体抗氧能力，抑制肝脏细胞凋亡，促进肝脏细胞细胞外基质降解等作用有关[25]。

2.3  抗机体过氧化反应、抑制机体炎症反应

降低机体氧化应激反应亦是中医中药治疗肝纤维化的重要手段[26]。尤其针对非酒精性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化者，机体存在显著的氧化应激与炎症反应的激活，肝星状细胞在肝纤维化的发生与发展过程中发挥主导作用，持续慢性的机体炎症应激反应增高、抗氧化能力降低等均将导致肝纤维化转变为肝硬化甚至肝癌[27]。山桅子根提取物能有效降低四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化组织中丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的表达，具有降解细胞外基质、对抗肝细胞脂质过氧化的作用；花青素同样可抑制组织趋化因子-4（tissue chemokine-4，CXCR4）进而激活基质金属蛋白酶抑制酶-1（MMPs-1），抑制Ⅲ型胶原蛋白（collagen type Ⅲ protein，CTP-Ⅲ）和α-平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin alpha，α-SMA）水平，进而降低内源性氧化应激与炎症损伤，抑制肝脏贮脂细胞活性，对抗肝脏纤维化；小柴胡汤可通过调控Nrf2信号通路，降低机体氧化应激反应，对抗脂质过氧化反应，消除体内氧自由基等过氧化反应后的有害物质，进而发挥抗肝纤维化的作用[28]。

3  中医药抗肝纤维化的应用

抗肝纤维化中药单体主要包括橘皮苷、羟基红花黄色素A、甲基莲心碱、人参皂苷等。其中橘皮苷是经陈皮等柑橘属植物提取的一种黄酮成分，其通过降低四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠炎症因子与核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）水平，降低转化生长因子β1（Transforming factor β1，TF-β1）与结缔组织生长因子（polyclonal antibody to connective tissue growth factor，CTGF）水平，发挥抗肝纤维化作用；羟基红花黄色素A主要由红花所提取，其活性成分水溶性高，是常用的活血化瘀、改善机体血供的重要药物，其可能与抑制机体炎症反应、提高抗氧化能力等有关；甲基莲心碱多由莲子中提取，通过抑制肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）T6活性，提高bax和caspase 3基因表达，诱导肝星形细胞凋亡等有关；参皂苷多由人参、西洋参等根茎类药材中提取，其能显著提高肝脏组织中谷胱甘肽过氧化物酶水平，提高机体抗氧化能力，降低机体炎症反应，并促进Nrf2核移位，敲除Nrf2基因，而达到对抗肝纤维化的目的。抗肝纤维化复方制剂包括扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、强肝胶囊、小柴胡汤及养肝软坚方等，以上药物的作用机制可能与降低肝纤维化细胞PDGF-BB，降低肝脏胶原蛋白Ⅰ（liver collagen-1，LC-1）在肝脏中沉积，降低门静脉与脾静脉压力，抑制血管紧张素原-醛固酮系统活性，降低基质金属蛋白酶抑制酶水平，进而达到阻断和逆转肝纤维化形成，促使纤维组织增生显著减轻的作用。

4  结语

西医针对肝纤维化、肝硬化的治疗难度大、效果有限，目前随着中医中药的研究深入，通过中药的多靶点、多途径干预，取得了一定的临床效果，且具有价格低廉、安全性高、不良反应少等优点，具有非常广泛的应用前景。

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[2022-05-06收稿]