中国临床研究的数字化转型：前沿探索与未来展望

姚晨

北京大学第一医院

北京大学临床研究所

海南省真实世界数据研究院

王斌

清华大学附属北京清华长庚医院

清华大学临床医学院

阎小妍

北京大学临床研究所

1 引言

随着医疗领域的不断发展，真实世界数据（real world data，RWD）和真实世界证据（real world evidence，RWE）的 应用日益受到关注[1]。这些数据源自临床实践和健康管理中的实际场景，为医疗决策提供了更广泛、更全面的信息基础。随着以美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）为代表的国外监管机构及我国监管机构对于RWD 和RWE 政策指导原则的不断推进，我国临床研究正经历着一场数字化转型的革命，从数量向质量的关键变革，以提高其可信度和影响力[2]。质量至上的理念已被广泛认可，因其有助于改善患者的护理和治疗效果。我国的医疗保健系统在医学研究，特别是临床流行病学方面发挥着至关重要的作用[3]。然而，由于各种困难，即使是顶级医疗机构的医生，在我国进行临床研究也充满挑战[4]。主要挑战之一是缺乏统一的国家级平台来整合所有医疗机构的数据，导致当前难以通过用于临床医疗的电子记录系统跟踪患者[5]。这种数据整合的缺乏阻碍了我国临床研究的进展。我国医疗机构内的RWD与临床研究之间的差距曾被认为是一个重大问题[6]。为了应对这些挑战，有研究者提出了几点建议，包括更新医院信息系统、推广数据标准、建立独立的临床研究平台等，以期能够帮助缩小我国RWD 与临床研究之间的差距[6]。

数据管理是临床研究的另一个重要方面，确保临床数据的质量和完整性对于我国新药申请和创新药物开发的成功至关重要[7]。统计审查方法，包括先进的基于风险的方法，可用于评估提交的临床数据的质量[7]。目前，质量不确定和来源广泛的大型数据集尚缺乏易用的分析工具，以及研究人员在方法学方面的知识不足，可能会导致RWD 研究设计存在缺陷，以及在分析阶段产生不准确或不可靠的结论[1]。解决这些挑战将有助于我国临床研究的数字化转型。

本文旨在深入探讨我国临床研究的数字化转型过程，特别关注了近年来关于RWD 方法学的研究进展。通过总结在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）实践中获得的研究成果，探讨我国临床研究数字化转型的最新前沿，同时提出了未来展望，充分发挥数字技术的潜力，以推动更高质量、更有效的医疗研究，最终实现患者护理和治疗效果的改进。

2 临床研究里程碑事件

2016年，《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）上刊登了一篇引人注目的文章，题为《调查发现中国80% 的临床试验数据是造假的》（80%of China’s clinical trial data are fraudulent,investigation finds）[8]。随后，我国研究人员在BMJ上发表了一篇意见文章，针对这一指控提出了坚决的反驳和澄清[9]。在这个重要的事件中一个提议被提出，即建立一个独立的平台，用于电子化同步和存储所有试验涉及的源数据[9]。该平台应主要由医疗机构搭建和管理，同时应负责为相关研究人员授权以及决定电子医疗记录系统传输数据的范围，确保只有特定临床试验受试者的特定试验相关数据被同步和存储。该平台还应包含一个直接收集或者从第三方平台同步随访数据的功能模块，以确保所有涉及的源数据都可以被存储至同一平台。此外，该平台中的数据还应符合特定的数据标准，并允许涉及患者隐私的信息被移除或者隐藏以保护隐私。这些数据还需具备共享的条件，可以与现有的临床试验电子数据采集系统或其他平台对接，以实现数据的直接传输。

2018年，研究人员对我国临床试验在数据管理和统计分析方面的现状和挑战进行了简述，并提出临床试验数据需要在数据收集、管理和分析三个阶段得到妥善应用。随着监管部门投入更多资源和力量，未来临床试验将采用更高的数据管理和技术标准以及最新的统计分析要求，以确保数据在数据采集、管理和分析阶段都达到“准确、规范、完整”的标准[10]。

高质量的临床研究数据是临床研究的核心要素之一，同时也是目前临床研究透明化理念宣传较为薄弱的环节。如何提高我国临床研究数据质量是各方关注的重要问题。2019年，董冲亚等[11]提出了建立医院临床研究源数据管理平台及源数据管理流程的核心环节等解决方案，其强调了促进临床研究源数据的电子化的重要性，尤其是需要打通临床诊疗数据与临床研究系统之间的壁垒。此外，该研究团队还曾提出真实世界研究项目流程，并呼吁加强对透明化理念的全面理解，以及对研究全过程的监督和管理[12]。

3 乐城先行区试点工作构想

2019年，符祝等[13]详细介绍了乐城先行区进行试点工作实施路径的初步设想，探索性地提出了一个建议，即建立一个临床研究源数据集成管理平台，用于集成新品种开展临床真实世界研究所需要的所有RWD 源数据，探索新的高效、可靠的数据采集模式，并尽量利用信息技术自动或半自动对数据清理和研究数据的格式转化与数据标准化，以满足注册申报对临床研究数据溯源核查的要求。

4 临床研究数字化转型的实践研究成果

4.1 RWD 采集、治理与管理的一体化解决工具

在真实的医疗场景中，数据的采集、治理和管理扮演着至关重要的角色，并影响着临床研究和医疗卫生领域的发展。随着电子化数据采集技术的不断发展和医疗大数据的不断增加，晋菲斐等[14]强调了需关注采集模式的关键性，其通过研究发现采用自然语言处理技术处理医学文本数据相对于传统人工数据采集具有高效性和数据准确性。从RWD 到临床研究数据的标准转化研究[15]则强调了数据标准化的重要性。数据标准化可以将电子病例报告表中的非结构化文本数据转化为标准的研究数据集，以满足监管部门的数据递交要求。该方法利用了数据标准和自然语言处理技术，提高了数据质量和互操作性。一体化解决工具的出现为应对信息技术的快速发展以及医疗卫生数据电子化水平的提高提供了有效途径。在相关研究的基础上，有研究团队提出了一种电子源数据记录（eSource Record，ESR）工具[16]，其有望提高数据的质量和可用性，进一步推动RWD 的应用[17-20]。

4.2 特许创新药械的研究模式

特许创新药械的RWD 研究模式在乐城先行区取得了显著进展。廖珊妹等[21]介绍了国内外监管机构、工业界和学术界成立的RWD 研究工作组，以及方法学研究的最新进展。贾玉龙等[22]从数据多源异构、研究设计多元及监管要求规范化等特殊性和必要性出发，对真实世界研究中的“源数据-数据库-证据链”产生流程、数据管理和数据治理环节进行总结分析，以期为进一步构建综合研究型数据平台提供参考。王雯等[23]更新了RWD 的分类，提出了RWD 研究的两种常用模式，构建了研究型数据体系框架，并对RWD 研究的未来发展方向进行了展望。这些工作都有助于推动RWD 研究的标准化和规范化。

任燕等[24]研究分析了乐城先行区创新药械RWD 研究的创新设计和创新技术应用。这一创新模式的探索不仅为创新药械的研发提供了新思路，还有望为医疗领域的创新和监管带来深远影响。姚明宏等[25]的研究是基于特许药械政策支持，探讨了乐城先行区特许药械RWD 研究的模式、设计和数据库构建。该项研究还提出了RWD 可以作为药品获批的有效科学依据，具有重大的改革创新意义。该模式为监管部门、申办方和相关研究人员在乐城先行区的特许药械RWD 研究提供了有力的参考，再进一步有望为医疗领域的发展和创新提供支持。专病研究型数据库的建设对支持真实世界研究也至关重要。李礼等[26]采取问卷调查和半结构化访谈的方式，分析了专病研究型数据库建设和使用现状与问题。该研究强调了政策性、方向性和举措式引导的重要性，可提高此类数据库的可发现性，促进数据库管理者和使用者的充分有效沟通，以提升数据库服务于RWE 生产的能力。

4.3 RWD 在临床决策和监管中的应用

在临床决策方面，传统上是以随机对照试验为最佳临床证据，但这种方法存在一定的限制。为了充分了解医疗干预的效果，在循证医学理念下的临床决策需要更多的补充性证据。RWD 和RWE 结合了真实临床环境的复杂性，为临床研究人员提供了补充性证据，并丰富了证据类别，以辅助临床研究人员更好地做出循证临床决策[27]。廖茜雯等[28]对使用RWE 支持全球医疗器械监管决策现状进行总结，并回顾了全球RWD 和RWE 的应用现状。

传统药械研究依赖于随机对照试验，但RWD 和RWE 的应用为监管机构和医疗行业带来了新希望。孙鑫等[29]讨论了不同数据来源的RWE 在上市前药械评价、上市后药械监测与评价中的作用，以及其在监管决策中的价值，还提供了有关RWD 在不同医疗决策环境下的应用模式。

4.4 特许药械研究设计与统计分析

在特许药械领域的研究设计方面，曹寒等[30-31]提出了特许药械真实世界研究中外部对照的研究设计要点和统计分析方法，以及基于乐城先行区RWD 开展特许医疗器械临床研究的设计类型和统计分析方法。由于特许药械的特殊性，通常难以设立同期内部对照，因此外部对照的应用变得更为重要。该研究强调了外部对照的研究设计要点和统计分析方法，还有适应乐城先行区特点的科学合理的研究设计。为了进一步明确真实世界研究方案设计要点及统计分析，晋菲斐等[32]探讨了RWD 相关的各项文件和研究，以及研究方案设计经验，该研究介绍了数据治理的方法，包括数据的来源、相关性、完整性、准确性以及提取方法等，以确保数据质量。

为了改进RWE 的研究质量，刘佐相等[33]研究提出了基于随机对照试验模拟的方法，并讨论了该方法的优势和应用。这种方法可以作为打通药品上市前与上市后证据链的桥梁，为医疗决策提供合理的证据支持。在上市后药品安全监测领域，徐圣等[34]回顾了各种统计方法，包括自发报告系统、电子健康记录、保险索赔数据等，以支持药品全生命周期管理。曾治宇等[35]列举了RWE支持产品注册监管的案例并进行了剖析，以供今后RWE 的应用参考与启发。李戈等[36]强调了在研究中设置外对照的重要性，以促进证据的合理解读和证据转化。Zelen 设计作为一种重要的研究设计方式备受研究人员关注，贾玉龙等[37]讨论了Zelen 设计在真实世界研究中的实施流程、设计类型、优势与局限性、统计学考量和合理应用场景，并强调了高质量的RWE 取决于研究设计类型。

4.5 真实世界数据研究中的规范与技术

孙鑫等[38]强调了RWD 与研究技术规范的制定，其通过科学合理的研究设计和数据分析过程，回答了决策需解决的问题。高培等[39]提供了基于RWD 评价治疗结局研究的统计分析技术规范的指导，该技术规范重点强调了预先设计统计分析计划的重要性，以及如何合理地解读统计分析中的P值等问题。还就常见的偏倚风险提供了相应的统计分析策略，包括多变量回归模型和因果推断模型的应用。彭晓霞等[40]提出了基于RWD 评价治疗结局的观察性研究设计技术规范，对观察性研究的设计要素提供了详细介绍，包括研究对象的选择、暴露因素和暴露分组的定义、随访起始时间和结局评价指标的定义，以及统计分析计划的制定等内容。

4.6 中成药真实世界研究与技术指导原则

孙鑫等[41]另一项研究中提到中成药在中医药学中具有重要地位，但其临床疗效评价相对滞后。随着真实世界研究理念的兴起，制定中成药真实世界研究技术指导原则将有助于规范、合理、科学地开展研究，促进高质量中成药RWE 的生产与使用，更能有力推动中成药产业的发展。李玲等[42]研究构建了基于RWD的中成药安全性评价模式，其提出了基于常规收集和主动收集的RWD 开展中成药安全性评价的研究模式，并通过实例进行应用阐述，该研究为中成药安全性评价提供了新方法和新视角。

4.7 伦理问题和数据安全性

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伦理问题在RWD 的应用中已经被发现。张海洪等[43]指出，尽管真实世界研究在医药器械监管等关键领域得到广泛应用，但也引发了新的伦理问题，需要更多的研究和伦理审查的参与，以确保数据的合法和道德使用。谢峰[44]的研究则强调了RWD 的多样性对合规问题提出了新的挑战，其给出了RWD 多样性对合规问题可行的解决路径和措施。葛永彬等[45]阐述了在使用医疗大数据进行真实世界临床研究时需要解决的合规问题，包括隐私保护、数据共享和知识产权等，并提出了医疗机构可以通过构建信息系统的质量管理体系，以保证医疗大数据的收集、存储和处理符合规范，提高数据的可靠性和可持续性。

与此同时，临床研究数据的安全性也成为备受关注的焦点。RWD 的应用需要符合相关法律法规，包括数据安全、网络安全、生物安全、人类遗传资源、个人信息保护等领域。RWD 研究的信息安全挑战也强调了在RWD研究中的信息安全问题。随着数据的广泛应用，隐私信息泄露成为一个不可忽略的问题。研究人员建议在RWD 研究的信息安全中采取多层次的信息安全保护策略，从数据权益明确、法规要求和技术标准等方面确保数据的安全性[46]。李雪迎等[47]通过数据特定特征构建了面向真实世界研究的安全等级划分策略，从而在保障数据安全的同时促进真实世界研究的展开。此外，针对基于医疗机构电子病历数据的临床研究，信息安全策略的提出为研究人员提供了指导，以确保敏感数据的合法和道德使用[48]。葛永彬等[49]另一项研究中梳理了RWD的相关概念，介绍了相关监管法律体系，并探讨了应用的合规难题。李延龙等[50]强调数据合规管理的重要性，特别是在数据采集和使用的过程中，以确保数据的安全和隐私。

4.8 药械审评与监管

随着RWE 的应用，药械审批与监管成为药品监管机构需要重点关注的话题。赵骏等[51]研究指出，RWE 在药品上市后的安全性评价中具备广阔的应用前景，其强调了新药快速上市对安全检测的挑战，以及RWE 在解决相关挑战方面的重要性。该研究提到的使用RWE 进行药品上市后的安全性评价研究的方法，不仅有助于更好地了解药品在实际临床环境中的表现，还可以为监管机构提供更多的数据支持。此外，RWE 研究还涉及临床实践中的急需进口药品申请，王芳等[52]分析了临床急需进口药品申请环节中存在的问题，并提出了加强业务培训、提高申请资料质量、加强沟通等建议，以缩短药品审批环节的时长，促进国际创新临床药品的落地。贾玉龙等[53]研究提出，RWE 可作为当随机对照试验非最优选择时支持相关药品说明书变更的主要证据来源，但具体的实施流程和关键考虑尚未明确规定，其还对如何使用RWE来支持药品说明书的变更进行了探讨。

与药品安全性评价相关的还有医疗器械，医疗器械的注册技术审评科学基础建设也是当前研究的焦点之一。高国彪等[54]强调了医疗器械注册审查指导原则的科学性对医疗器械安全有效性评价的重要性，并剖析了构建医疗器械指导原则体系的重要性，以支持医疗器械的科学审评。徐景和[55]审视了RWD 的概念和内在涵义，总结了我国在药械RWD 研究应用领域的成果和未来趋势，并指出RWD 在药械审评审批中有着重要的作用，可以促进创新药械的审批。

此外，还有其他研究也突出了创新技术在药械临床研究监管中的重要性，包括讨论如何利用RWD 支持药械监管，提出管理体系和信息安全策略等[56-57]。RWD 的应用能够帮助解决数据治理和研究方法的关键问题。随着数字经济时代的到来，创新技术，例如区块链等发展使得在确保数据安全和患者隐私的前提下高效开展RWD 研究成为可能。这种应用有助于监管机构更好地满足监管要求，同时促进新技术和产品的早期上市使用，实现政策红利的全国范围受益[58]。笔者研究团队通过分析创新技术在验证药物和器械有效性的随机对照试验中的作用，为监管提供更多科学支持[59]。该团队在开展基于真实世界研究项目电子源数据存储库的审核查验路径和要点中，强调了数据质量与科学性对于临床研究的重要性[60]。电子源数据技术的应用能够提高数据质量和降低成本，为临床研究提供更多的可能性[61]。基于此，笔者研究团队又分析了建立基于临床研究项目的电子源数据存储 库（electronic source data repository，ESDR）的研究流程以及审核查验要点，以保证数据的可追溯性和准确性。ESDR能够记录临床研究的数据管理过程操作，提供完备的审查轨迹，以便有效地进行审核和验证工作[60]。最后，阎小妍等[62]提出药品追溯码的应用可以增强药物管理的透明性。

5 展望

我国临床研究正处于数字化转型的起步阶段，充满着无限发展的可能性。随着科技不断进步和创新，可以预见未来将出现更多创新性解决方案，以提高临床研究的效率和质量。在这个数字化转型过程中，笔者认为以下几个领域值得相关研究人员关注。

（1）人工智能的广泛应用。大型语言模型和人工智能在数字临床研究中的应用前景广阔且充满希望。大型语言模型有潜力改善非结构化电子医疗记录的处理，提高临床服务以及对临床文档的理解和分类[63]。人工智能则可以加速数据分析、患者招募、临床试验设计等方面的工作，从而减少时间和资源的浪费。

（2）大数据的重要性。随着越来越多可用性的RWD 出现，大数据分析将成为临床研究的核心，其有助于更好地理解疾病、实现个体化治疗，并发现新的治疗方法。

（3）远程监测与移动医疗。随着智能手机和便携医疗设备的广泛普及，远程监测和移动医疗将在未来临床研究中将扮演关键角色。这也将大大促进远程智能临床试验（decentralized &digitalized clinical trials，DCT）[64]的兴起，使研究人员能够更有效地监测患者的健康状况，进而获取更精确的数据。

（4）合作与跨学科研究。数字化转型将促进跨学科研究和国际合作，使研究人员能够更轻松地分享数据和合作，从而促进知识的共享与创新。

（5）伦理和隐私挑战。随着数字化转型的深入，伦理和隐私问题将更加复杂，未来需要更多的法规和伦理框架来保护研究参与者的权益。

总之，我国临床研究数字化转型将为医疗领域带来更多创新和机遇。通过不断探索新技术和新方法，将有望改善疾病的诊断和治疗，提高患者的生活质量，同时也能够加速临床研究的进展。然而，在这个过程中需要密切关注伦理和隐私问题，以确保数字化转型的实施是安全和可持续的。相信未来，我国临床研究将继续处在数字领域探索的前沿，并持续为全球医疗领域的进步贡献力量。