健脾补肾法对矮小症儿童血清生长发育指标水平的影响

刘玉霞，史 健，邓宽国，杨志英，尹石华，孙 征

（山东省东营市中医院检验科，山东 东营 257055）

矮小症是较为常见的一种儿童疾病，且发病率呈逐年上升趋势。矮小身材患者不仅生长发育受到影响，精神心理发育和社会功能也会受到不利影响[1]。目前，矮小症的发病机制还不是十分清楚，现有的研究显示，矮小症可能与多种因素有关，包括患儿的营养状态、环境污染、遗传背景、精神心理状态以及内分泌紊乱等[2]。目前矮小症主要通过重组人生长激素（rhGH）进行治疗。近年来，中医药防治矮小症取得了一定的进展[3-5]，现将笔者研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择从东营市三区两县十所学校在校小学生中筛查出的100 例矮小症患者为研究对象，随机分为对照组50 例，男29 例，女21 例；年龄6～12岁，平均年龄（9.13±1.76）岁；观察组50 例，男30 例，女20 例；年龄6～12 岁，平均年龄（9.18±1.73）岁；2 组患儿的性别分布、平均年龄、身高、体质量等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经东营市胜利医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 1）所有患儿符合《矮身材儿童诊治指南》中的诊断标准[6]；2）年龄6～12 岁；3）受试患儿监护人对本临床研究内容知情并自愿同意参加本研究，并签订知情同意书。

1.3 排除标准 1）合并恶性肿瘤；2）合并消化系统疾病影响食物摄入和营养吸收；3）患有心、肝、肾等重要脏器疾病者；4）存在严重的心理、精神障碍；5）宫内发育迟缓或染色体异常者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组单纯皮下注射0.15 IU/（kg·d）重组人生长激素。观察组在对照组治疗方法的基础上联合健脾补肾方口服。健脾补肾方：太子参10 g，炒白术10 g，茯苓10 g，陈皮3 g，山药10 g，山茱萸6 g，熟地黄10 g，菟丝子6 g，牡丹皮6 g，枸杞子6 g，泽泻5 g，炙甘草6 g[7]。每日1 剂，100 mL 开水冲溶，分早晚2 次温服，健脾补肾方颗粒由天江药业加工生产。3 个月为1 个疗程，共治疗2 个疗程。治疗2 个疗程后再对其进行有关项目的检测。

2.2 观察指标 1）基本发育指标：包括身高、体质量及骨龄（BA）。分别于患儿治疗前及治疗后6 个月测量记录。测量由同一个经培训的研究人员及同一台全自动身高、体质量测量仪测量，并记录，并由另外一名研究人员复核；采用X 线检查患儿的手位骨龄。2）血清 GH、IGF-1、IGFBP-3 和25（OH）D 检测：分别于治疗前和治疗后采集患儿清晨空腹静脉血2～3 mL，采用电化学发光法测定血清GH、IGF-1、IGFBP-3、25（OH）D，试剂由罗氏体外诊断生物有限公司生产提供。3）临床疗效的评价：疗效标准参照《中药新药临床研究一般原则》[7]。显效：身高增长速度每年＞8 cm。有效：身高增长速度每年6～8 cm。无效：身高增长速度每年＜6 cm。

2.3 不良反应观察 在患者治疗过程中，由患儿监护人详细记录患儿的不适症状和异常体征，包括但不限于：头痛、皮肤红肿、关节疼痛、腹泻。

2.4 统计学分析 将本研究中的各项实验数据录入计算机系统的Excel 软件中，使用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计量资料进行正态齐性检验，符合正态分布的数据以均数±标准差（±s）表示，2 组之间的比较采用成组t检验，计数资料以数量和百分率表示，2 组之间的比较采用χ2检验。

3 结果

3.1 2 组治疗前后身高、体质量、骨龄变化比较 治疗后2组患儿身高、体质量均较治疗前有明显增长（P＜0.05），骨龄均较治疗前虽有增长，但无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患儿治疗后的平均身高和体质量明显高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。见表1。

表1 2 组治疗前后身高、体质量、骨龄的比较（± s，n =50）

表1 2 组治疗前后身高、体质量、骨龄的比较（± s，n =50）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

3.2 2组治疗前后血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比较 2 组患儿治疗后血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 较治疗前均有增加，与对照组相比，观察组患儿的血清GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D水平均较对照组显著升高，且均具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后患儿血清 GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比较（± s，n =50） μg/L

表2 治疗前后患儿血清 GH、IGF、IGFBP-3、25（OH）D 水平比较（± s，n =50） μg/L

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

3.3 2 组临床疗效比较 见表3。

表3 2 组患儿临床疗效比较（n =50）

3.3 2 组患者不良反应比较 在治疗过程中，对照组患儿中出现头痛及皮肤过敏各1 例，观察组患儿中局部关节疼痛及腹泻各1 例，一周内均自行消失。2 组患儿均未发生严重不良反应。2 组患儿的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。

4 讨论

关于矮小症的发病机制，现有的研究认为可能与生长激素-胰岛素样生长因子轴有关，而遗传背景、生理成熟迟缓以及潜在营养不良可能也在矮小症的发病过程中具有一定的作用[8]。一般认为，身高的主要决定因素是遗传基因，遗传基因的差异决定了每个个体生长激素-IGF-1 内分泌轴的功能差异以及个体对这些激素的反应的差异，这种个体之间的差异最终导致个体在发育过程中以及成年后的身高差异[9]。GH 是人体内决定身高最重要的激素，同时还具有其他重要的生理作用。之前的研究结果证明，GH 在个体生长过程中具有多种重要的作用和效应，具体包括：促进多种细胞的分裂和增殖（如骨细胞、软骨细胞、肌细胞以及其他组织细胞），GH还可以促进蛋白质合成增加。实验研究结果显示，GH 促进生长的作用，主要是通过胰岛素样生长因子而实现。首先，GH作用于肝细胞，后者合成分泌IGF-1 增加，GH 还可以调节IGF 结合蛋白-3（IGFBP-3）水平，而IGF-1 与IGFBP-3 结合可增强GH 在机体生长中发挥促进作用[10]。GH 与GH 受体结合后可加快外周组织合成分泌IGF-1，后者可加快骨基质的合成并有效促进多种来源的软骨细胞分裂增殖和软骨基质的合成，增强成骨细胞碱性磷酸酯酶的活性。IGFBP-3 是一种多功能调节因子，主要功能是促进生长，可与IGF-1 协同作用对骨的生长分化发挥调控作用，是儿童成长阶段重要的生长因子。25（OH）D 是维生素D 在人体内主要存在形式，能够影响钙磷代谢，促进儿童的生长，是维持人体内健康、细胞生长和发育必不可少的物质，多项研究显示，患儿血清25（OH）D 水平与生长发育指标密切相关[11-12]。

中医认为，矮小症与脾肾有着直接关系，肾为先天之本，主骨生髓，若患儿先天禀赋不足，肾精亏虚，骨髓无生化之源，则导致生长缓慢。脾为后天之本，气血生化之源，此方以补肾健脾为主，健脾补肾法方中的太子参益气健脾生津，润而不燥，尤其适宜于儿童。炒白术、茯苓、山药益气健脾，陈皮小量使用有理气健脾之功而无耗气伤阴之弊，与太子参同用加强补脾益气之功效；熟地黄补血养阴，填精益髓；菟丝子、枸杞子、山茱萸补益肝肾，与熟地黄同用增强补肾益精作用；牡丹皮以清泄虚热，补肾助阳；泽泻以泄肾浊；炙甘草益气和中。诸药同用，补益肝肾，健脾助运，补而不滞，促进气、血、津液的生成，内养五脏六腑，外荣四肢百骸，从而促进患儿的生长发育。饮食不节或疾病影响，损伤脾胃，脾失健运，五脏六腑失养，则生长发育迟缓。故以此方的加减给予治疗[13-14]。

本研究结果显示：应用中西医结合治疗的观察组，身高、体质量、IGF-1、IGFBP-3 等指标均优于西医单独治疗的对照组，2 组数据比较，P＜0.05，首先，本研究结果显示两种方案均可有效促进患儿的生长发育，同时具有较好的安全性，在半年的治疗过程中，均未出现严重的不良反应，轻微不良反应的发生率也很低。其次，本研究提示我们，采用中西医结合方案对生长的促进作用可能有两方面作用，一方面是作为辅助药物，促进重组人生长激素的作用，增加其疗效；另一方面，本方剂可能对患儿的内分泌系统有一定的调节作用，特别是与生长发育有关的激素和因子。

然而，也有研究发现，GH-IGFs 轴（包括IGFBP-3）的缺陷和基因改变可能与儿童生长发育障碍没有相关性[15-17]。在该研究中，矮小症组和正常对照组患儿的血清IGFBP-3 的水平没有统计学差异，而且IGFBP-3的水平与身高、性别和体质量均无统计学相关性，只与患儿的年龄呈正相关。因此，相关研究还需要进一步深入，探究矮小症患儿体内生长发育相关激素的表达及其影响因素，甚至可以在胎儿时期进行检测。

综上所述，采用中药方剂联合重组人生长激素治疗矮小症安全有效，且疗效比单独使用重组人生长激素明显促进患儿身高增长和体质量增加，提高患儿GH 的表达水平，并上调患者血清IGF、IGFBP-3 和25（OH）D 水平，以促进儿童患者的生长发育，值得临床推广应用。