基于数据挖掘的老年痴呆与老年失眠用药规律及关联

纪可 刘玲， 王平 黄亮亮

(1湖北省中医院 湖北中医药大学附属医院 湖北省中医药研究院，湖北 武汉 430074；2湖北中医药大学)

随着世界各地区老龄化程度不断加剧，中国的老龄化进程也在加速，老年性痴呆患者数量随之迅速增加〔1〕。老年痴呆病程长、并发症多且需要长期护理，给社会和家庭带来沉重的经济负担。失眠既是独立的疾病，也是老年痴呆患者常见的伴发症状。失眠在成年人中发病率较高，而且呈现年龄越大失眠患病率越高的趋势。有证据表明，老年人睡眠中断是导致晚年认知能力下降的一个因素〔2〕。最新研究〔3〕也显示，睡眠中的脑脊液流动存在动态变化，这些动态与神经和血流动力学节律相互联系。当人进入深度睡眠的时候，神经活动中的慢波有助于记忆的巩固，脑脊液可以清除大脑中的代谢物。可见，失眠与痴呆在发生和发展过程中相互影响。

目前常用的治疗老年痴呆的西药如胆碱酯酶抑制剂在治疗中存在明确的量效关系，增加剂量虽能提高疗效，但更容易出现腹泻、恶心、呕吐、食欲下降和眩晕不良反应〔4〕。镇静安眠类西药则大多具有潜在的成瘾性和不良反应。

中医的整体观念在治疗慢性病、老年病方面具有独特优势，中药复方多组分多靶点的协同作用特点符合老年痴呆多因素、多种病理机制的变性病发病特点。而且近年来，中医药治疗老年痴呆和老年失眠的研究取得了一定的进展，探索这两类疾病的共同的治法及用药规律，对于临床具有一定的指导意义。本研究采用系统聚类和关联规则法，分析现代医家治疗老年痴呆和老年失眠的用药规律，探寻两种疾病“同治”的客观依据。

1 资料与方法

1.1资料来源 两名研究人员分别在中国生物文献服务系统、PubMed、中国知网期刊数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)进行检索，检索时间为1995年1月1日至2019年11月30日。在中国生物文献服务系统以“阿尔茨海默病”为主题词，匹配“中医疗法”进行主题检索并限定时间；在PubMed以“Alzheimer′s disease〔MeSH Terms〕”AND“traditional Chinese medicine〔MeSH Terms〕”进行高级检索，并限定“Clinical Trial”“From 1995/01/01 to 2019/12/31”。在中国知网期刊数据库(CNKI)、万方数据库、VIP以“老年痴呆/老年痴呆症/老年性痴呆”“失眠+老年/老年失眠/老年失眠症”等词语作为主题词或关键词与“中医/中药”匹配，进行检索。

1.2纳入标准 ①文献的类型属于临床研究或专家经验；②文献中有关于疾病明确的诊断标准；③临床研究中涉及的方药疗效确切。

1.3排除标准 ①文献内容为理论性探讨、综述或动物实验研究；②文献中方药组成不明确，且在专利库、中国医药信息查询平台中查询不到药物组成；③治疗方法仅为针灸推拿或其他外治方法。

1.4剔除标准 ①文献题名虽不一致，但研究内容中药物组成一致；②药物为单味药或某一药物提取的有效成分。

1.5数据规范 参照《中药学》〔5〕对药名进行标准化处理，如将姜半夏、法半夏统一录为半夏。

1.6数据录入 由两名研究人员将获得的方药信息分别、独立录入Excel 2013，并交互核查，建立数据集，确保数据的准确性。

1.7统计学分析 采用SPSS22.0软件进行聚类分析。采用SPSS Clementine12.0软件进行关联性分析，选择Apriori算法建立数据挖掘模型。采用Cytoscape软件对药物的交互作用进行可视化处理。

2 结 果

2.1老年痴呆 纳入中药治疗老年痴呆的方剂共计175首，对涉及的中药进行描述性统计，结果显示：药物共计167味，药物出现总频次为1 821次，其中，出现频次最高的是远志。将167味药物按出现频次降序排列，前25味药物累计构成比>60%，纳入高频药物分析，见表1。

表1 老年痴呆高频中药

2.2老年失眠 纳入中药治疗老年失眠的方剂共计99首，对涉及的中药进行描述性统计，结果显示：涉及药物共计141味，药物出现总频次为1 024次。其中，出现频次最高的是酸枣仁。将141味药物按出现频次降序排列，前28味药物累计构成比>60%，纳入高频药物分析，见表2。

表2 老年失眠高频中药

2.3高频药物聚类分析 采用SPSS22.0统计软件，以Ward method 作为聚类方法，对高频中药进行系统聚类分析，聚为3-10 类，见图1、2。

2.3.1老年痴呆高频药物聚类 聚类分析结果显示，治疗老年痴呆的高频药物基本聚为6类：①当归、党参、白术、甘草健脾益气，茯苓、酸枣仁健脾、宁心、安神；②川芎、水蛭行气、活血，丹参凉血安神；③赤芍、桃仁、郁金凉血活血，胆南星清热化痰，肉苁蓉、淫羊藿补肾益精，人参大补元气、安神益智；④熟地滋阴补肾、益精填髓，枸杞、山茱萸补养肝肾，山药补益脾阴；⑤黄芪补中益气，何首乌、益智仁补肾填精益智；⑥石菖蒲、远志既能化痰开窍，又可安神益智。

图1 老年痴呆高频药物聚类分析树状图

图2 老年失眠聚类分析树状图

2.3.2老年失眠高频药物聚类 治疗老年失眠的高频药物基本聚为6类：①柴胡疏肝解郁，半夏、石菖蒲燥湿化痰、安神定志，茯苓健脾安神；②何首乌补肾填精，白芍柔肝敛阴，合欢皮解郁安神，龙骨、牡蛎、珍珠母重镇安神；③黄芪、白术、党参补中益气，茯神、远志、大枣宁心安神；④柏子仁、丹参养心安神，川芎、当归养血活血，熟地、生地补肾滋阴；⑤黄连清心火，麦冬、五味子敛阴生津，夜交藤养心安神；⑥酸枣仁、甘草宁心安神。

2.4关联分析结果 采用 Apriori 算法分别对老年痴呆和老年失眠的高频药物进行关联分析，最低条件支持度为12%，最小规则置信度为80%，最大前项数为3。在治疗老年痴呆方面，共纳入14条关联规则药物，见表3，石菖蒲是关联规则中较为核心的药物；在治疗老年失眠方面，共纳入25条关联规则药物，酸枣仁是关联规则中较为核心的药物，见表4。采用Cytoscape软件，对药物的交互作用进行可视化处理，得到关联网状图，见图3、4。

表3 老年痴呆药物关联分析(%)

表4 老年失眠药物关联分析(%)

图3 老年痴呆药物关联网状图

图4 老年失眠药物关联网状图

在治疗老年痴呆与老年失眠的高频药物中，重叠药物共计12味，分别是石菖蒲、酸枣仁、远志、丹参、茯苓、党参、熟地、当归、川芎、黄芪、何首乌、甘草。重叠药物的功效主要为宁心安神、健脾益气、补肾填精、行气活血、化痰开窍。对老年痴呆与老年失眠的高频药物进行关联分析，最低条件支持度为8.029%，最小规则置信度为80.000%，最大前项数为3，关联后共纳入13条关联规则药物，见表5、图5。

表5 老年痴呆与老年失眠的高频药物关联分析(%)

图5 老年痴呆与老年失眠的药物交互分析

3 讨 论

在治疗老年痴呆方面，纳入的关联药物按功能主治可大致分为滋阴补肾、健脾益气、化痰、活血、安神，形成的核心药对为石菖蒲-远志，其主要功效为化痰开窍、宁心安神；其他关联药对多为上述治法的排列组合，如熟地-山药补肾健脾，熟地-山茱萸-丹参补肾活血、宁心安神，石菖蒲-益智仁-枸杞补肾化痰，石菖蒲-丹参-远志化痰活血、宁心安神。

在治疗老年失眠方面，关联分析形成的核心药对为酸枣仁-远志、茯苓-白术、龙骨-牡蛎，纳入的关联药物多与安神药配伍使用，如益气安神(酸枣仁-党参、酸枣仁-黄芪)，健脾安神(酸枣仁-茯苓-白术)，敛阴安神(酸枣仁-五味子、酸枣仁-白芍-甘草)，宁心安神(酸枣仁-远志、酸枣仁-丹参)，重镇安神(龙骨-牡蛎-酸枣仁)。

从两种疾病高频药物的关联分析结果来看，老年痴呆与老年失眠存在共同的治法和常用药对，即补肾健脾(熟地-山药)、宁心安神(酸枣仁-夜交藤)、活血化痰(石菖蒲-郁金、远志-当归-石菖蒲)。现代药理研究也表明,远志有增强学习记忆、抗衰老、抗氧化、镇静、抗抑郁等多种作用〔6〕。石菖蒲-远志药对可能通过抗氧化、降低Tau蛋白过度磷酸化、改善细胞凋亡率、调节突触可塑性等途径发挥改善记忆作用〔7，8〕。酸枣仁总皂苷能减少睡眠剥夺老年大鼠脑内谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)的含量,并下调其大脑皮质及海马部位γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)的表达〔9〕。夜交藤改善失眠的作用机制可能与其改善失眠模型大鼠皮层线粒体的超微结构、增加皮层三磷酸腺苷(ATP)酶含量有关〔10〕。山药的主要成分山药多糖及熟地黄醇提液可能通过提高脑内超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活力、降低丙二醛含量发挥抗氧化作用，减缓脑细胞衰老的进程〔11，12〕。

老年痴呆属于中医“健忘”“痴呆”等病范畴，失眠属于中医“不寐”病范畴，两者虽分属不同疾病，但在老年人群中都有较高的发生率，且存在共同的病理基础。《素问·海论》曰：“髓海不足,脑转耳鸣，胫酸眩晕，目无所视，懈怠安卧。”《灵枢·营卫生会》亦有载 “老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不暝。”年高者，肾精渐衰，五脏俱虚，脾为后天之本，脾虚则气血生化乏源，精血亏乏。肾精亏虚,髓减脑消，神机失用，发为痴呆；精血不足，营卫失调，则昼不精夜不瞑，引发失眠。两者虽病位不同，但皆属本虚标实之证，其虚与脾、肾两脏相关，其实责之于痰浊、瘀血，且都影响神的调摄功能，因而补肾健脾、活血化痰、宁心安神可被认为是两者共同的治法，两病“同治”在临床中的应用值得更广泛的探讨和深入研究。