Kallmann 综合征伴前列腺缺如一例并文献复习

傅玲玲 单鹏飞 康英秀

Kallmann 综合征（kallmann syndrome，KS）是一种罕见的遗传性疾病，首次描述于1856 年，后来由卡尔曼在1944 年进行研究。主要表现为嗅觉-生殖器发育不良，与嗅球发育不全和性腺功能减退有关[1]。男女发病率比例为5∶1，男性为1∶8000，女性为1∶40000[2]。KS 发病率低，临床上较少见，KS 伴前列腺缺如临床更是罕见报道。笔者在浙江大学医学院附属第二医院进修期间于2021 年11 月23 日收治1例KS 伴前列腺缺如患者，现结合相关文献对其临床资料进行回顾性分析，报道如下。

1 临床资料

患者，男，32 岁，未婚未育，自幼嗅觉缺失，青春期第二性征发育至今不全，右侧睾丸缺如，左侧睾丸时隐时现，阴茎短小，自诉可有勃起，有遗精，未见喉结，未变声，无胡须，腋毛阴毛稀疏，18 岁时身高约170 cm，仍持续增长。2021 年10 月曾于浙江省中医院就诊，诊断为KS，服用十一酸睾酮每日80 mg，2周余，目前已停药，此次为进一步诊治，且自诉有生育需求，收住入院。出生时无难产史，患者父母体健，非近亲结婚，有1 兄，体健，正常婚育，否认家族内类似病史。查体：身高：185 cm，体质量：86 kg，上部长：88 cm，下部长：97 cm，臂展：197 cm。臂展-身高＞5 cm，上部长/下部长＜1，查体合作，对答切题，嗅觉缺失，双侧睾丸未见，阴茎短小，未见喉结，未变声，无胡须，腋毛阴毛稀疏，Tanner 分期[3]1 期。辅助检查：（1）常规检查：生化：钾4.09 mmol/L、钠140.2 mmol/L、钙2.58 mmol/L↑、镁0.92 mmol/L、磷1.44 mmol/L、白蛋白45.5 g/L、碱性磷酸酶138 U/L↑、总胆固醇4.25 mmol/L、三酰甘油1.99 mmol/L↑。骨代谢指标：骨钙素80.3 μg/L↑、β 胶原降解产物2291.0 ng/L↑、总I 型胶原氨基端前肽315.0 μg/L↑、25 羟基维生素D：16.8 μg/L↓。血常规、尿常规、凝血谱、肝肾功能、血糖、心肌酶谱、免疫球蛋白、C 反应蛋白（CRP）、血沉、肿瘤标志物等无明显异常。（2）性激素水平：泌乳素（PRL）140.35 mIU/L、黄体生成素（LH）＜0.30 IU/L↓、卵泡刺激素（FSH）2.27 IU/L、睾酮（T）0.58 nmol/L↓；雌二醇（E2）97.26 pmol/L。（3）促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：提示性腺轴未启动。人绒毛膜促性腺激素（HCG）激发试验：提示睾丸间质细胞功能较差。（4）其他相关激素及化验：血皮质醇（8am-4pm-0am）：295.9-95.2-25.0 nmol/L，促肾上腺皮质激素（8am-4pm-0am）：34.4-13.0-13.6 pg/mL，甲状腺激素：游离甲状腺（FT4）13.27 pmol/L、高敏促甲状腺素（TSH）1.76 mIU/L，甲状旁腺素（PTH）29.45 pg/mL，血尿渗透压、生长激素（GH）、促生长因子（IGF-1）等均无明显异常。（5）影像学检查：①鼻窦增强MRI：A、双侧上颌窦、筛窦炎症并左侧上颌窦粘膜下囊肿；B、双侧嗅沟内未见嗅球，双侧嗅束显示不清，考虑为先天性发育异常可能性大。②垂体增强MRI：垂体右侧异常信号影（5 mm×5 mm），考虑垂体微腺瘤可能。③泌尿系B 超：左侧会阴部皮下低回声结节，睾丸？；右侧睾丸、双侧附睾未探及、精索未探及；左肾、左侧输尿管、膀胱未见明显异常；前列腺未显示。右肾未探及。④骨龄片：左手第2～5 掌骨远端及近节指骨近端骨骺线可见。骨龄约15～16 岁。⑤骨密度：Z 值-2.9，骨质疏松。⑥全腹部增强CT：脂肪肝；右肾区强化结节，发育不良的右肾可能，右侧似见输尿管盲端；前列腺、右侧精囊显示不明确；右阴囊处睾丸未见显示，右侧髂腰肌前方小结节（右睾丸？）；左侧阴囊上部结节。⑦胸部CT：两肺下叶背侧坠积性改变。心电图正常。（6）染色体检查：46，XY，21pstk+。

诊断和治疗：目前该患者KS 诊断明确，建议泌尿科右侧髂腰肌前方小结节切除明确是否睾丸，并评估隐睾情况，拟定具体治疗方案。予HCG 2000 IU肌注1 周2 次治疗，仍在随访中，后续根据患者临床表现、复查激素水平及生育要求，予以联合尿促性素（HMG）治疗或脉冲式GnRH 治疗。前期予HCG 促进雄激素分泌，必要时后续补充雄激素治疗。患者骨密度提示：Z 值-2.9，诊断为继发性骨质疏松，考虑性腺功能减退所致性激素缺乏为其主要原因，予以病因治疗，同时予基础治疗及抗骨质疏松治疗。

2 讨论

Kallmann 综合征（KS）是伴有嗅觉减退或缺失的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotrophic sexsual hypofunction，IHH），而IHH 是指因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnRH 合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足的疾病。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH 分为两大类：伴有嗅觉受损者称为Kallmann综合征（KS）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）[4]。KS 是一种遗传异质性疾病，包括x 连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。随着基因筛查的接受度增加及遗传学的发展，目前已有超过24 个基因被鉴定为与IHH 相关[5]，其中约有10 种基因与KS 相关[6]，对以下6 种基因研究相对比较透彻：嗅觉因子1（anosmin 1，ANOS1；OMIM #300836）、成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1；OMIM#136350）、前动力蛋白受体2（prokineticin receptor 2，PROKR2；OMIM #607212）、前动力蛋白2（prokineticin 2，PROK2；OMIM #607002）、染色质解旋酶DNA 结合蛋白7（chromodomain helicase DNA binding protein 7，CHD7；OMIM #608892）、成纤维细胞生长因子8（fibroblast growth factor 8，FGF8；OMIM#600483）[7]。KS 具有高度的临床异质性，第二性征发育不全的严重程度不尽相同，嗅觉减退的程度不一，且具有不同的临床表型。有研究对KS 基因型与临床表型进一步分析，列出了KS 相关致病基因定位、遗传方式、所占比例以及所引起的主要并发症情况。提出根据遗传方式和表型初步判断其可能致病基因很重要，同时还有很多基因和未知的致病机制和因素有待研究[8]。

针对此例患者，除具有典型的KS 表现（性腺功能减退、嗅觉缺失、磁共振提示嗅球缺如等），还具有其特殊的并发症，包括：双侧隐睾、独肾、前列腺缺如、垂体微腺瘤、骨质疏松等，临床罕见KS 伴前列腺缺如的报道，该病例表现的一个局限性是缺乏基因筛查（患者考虑经济原因拒绝）。Salian-Mehta 等[9]研究发现AXL 基因与生殖系统发育密切相关。有研究提示ANOS1 突变的KS 患者，小阴茎、隐睾和小睾丸的发生率很高[10-11]。具有ANOS1 突变的KS 患者还有一些非生殖特征，包括单侧肾缺如和联带运动（或镜像运动）[12-13]。对于该病例，生殖系统严重发育不良，如前列腺缺如、精囊及附睾未及、隐睾、小阴茎，除此之外，还表现为独肾、骨骺线未闭合、骨密度Z 值降低、骨质疏松等，考虑性激素的严重缺乏为其原因之一，此外，推测可能非单基因突变，存在多致病基因的突变可能，从而加重疾病的表型严重程度及多样性。也曾有学者提出KS 可能是一种多基因遗传病，患者同时携带几个基因突变很可能是由于这些基因突变单个作用致病性不够强，不足以导致疾病的发生，需要几个相关基因同时突变，在这些基因的协同作用下导致疾病的发生[14]，而这种理论是否也适用于同时携带几个相关基因突变的KS 患者，尚待研究。垂体腺瘤是一种罕见的与KS 有关的疾病，在该病例中，它是一个无功能性的微腺瘤。这强调了需要对KS 患者的垂体区域进行成像，以评估垂体发育不良、畸形或偶发腺瘤。该病例患者32 周岁，仍可见骨骺线，也是一种罕见的KS 并发情况，考虑与性腺功能减退所致性激素严重缺乏相关，后续补充激素后，可复查相关指标以进一步分析讨论。

KS 男性患者目前治疗方案主要有三种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH 生精治疗。根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的年龄、生活状态和具体需求进行选择[15-16]。睾酮替代治疗可促进男性第二性征的恢复，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进自身睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育[17]，适合有生育需求患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞。该病例生殖系统严重发育不良，前列腺等附性腺缺如。笔者在查阅前列腺缺如相关文献时，有报道1 例患者因手术无意中发现先天性前列腺缺如，但其有正常性生活史、外生殖器及生育史，可见前列腺缺如并未造成不育[18]，但附性腺缺如可导致无精症，精液中的95%来自前列腺和精囊腺液，另外，附睾、输精管或射精管发育不良可造成梗阻性无精子[19]。有文献报道某些之前被告知不能生育的HH 患者，经过多学科合作成功诱导生育的案例[20]。该病例患者可予睾酮替代治疗，同时尝试促性腺激素生精治疗。患者存在隐睾，手术治疗是隐睾症的经典治疗方案，然而针对不同类型的隐睾症及不同患者须采取不同手术治疗方案，多学科评估，需要专业的医护人员根据具体情况拟定，保证患者的手术安全[21]。该手术应尽早施行，专家共识推荐，应在12 月龄前，最迟在18 月龄前完成，手术时机将影响患者成年时精子及激素的产生[22]，强调早期诊断及尽早治疗的重要性。

总之，KS 是一种遗传和临床显著异质性罕见疾病，具有不同的临床表型，本文报道了1 例罕见的伴前列腺缺如的KS 病例，可提高临床医师对该病的认识，在早期检查发现异常时，能有更宽的诊疗思路，强调早期诊断，可结合基因、染色体的检查，最好能在青春期前诊断。早期诊断后多学科联合评估干预，尽早予以激素替代，可使患者恢复性腺功能甚至生育力，给患者带来长期治疗收益，提高患者的自尊心，更好地改善患者的生活质量。