双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合康复新液防治宫颈癌急性放射性肠炎的疗效分析

姚 钧

（江苏省盐城市第二人民医院放疗科，江苏 盐城 224003）

最新流行病学统计，目前宫颈癌已成为中国女性除乳腺癌外的第二大恶性肿瘤，严重危害女性的身心健康。放射治疗是各期宫颈癌的重要治疗措施之一，随着精确放疗的普及，宫颈癌患者生存期已较普放时代明显延长。放射性肠道损伤已经成为患者放疗后影响生存质量的主要因素。宫颈癌放疗患者中，54.3%的患者可出现急性肠炎症状[1]，17.9%[1]的患者会出现慢性肠炎症状。放射治疗导致的肠道损伤发生率高，但治疗措施有限，临床上主要以抗生素和激素为主，疗效不理想，因此放射治疗所导致的急性放射性肠炎已成为医师需要重点关注的并发症之一[2-4]，而寻找高效低毒简便易普及的治疗方案已成为医师和患者的迫切需求。2020年1月至2022年6月，我们分析了盐城市第二人民医院放疗科26例双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合康复新液防治宫颈癌放射性急性肠炎的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院于2020年1月至2022年6月收治的52例宫颈癌患者，通过随机数字表法分为观察组和对照组。观察组共计26例，年龄30～77岁，平均（45.46±1.65）岁；高分化鳞癌22例，中分化4例；Ⅰ期1例，Ⅱ期16例，Ⅲ期5例，Ⅳ期4例；未手术19例，手术后7例；单纯放疗20例，放化疗综合治疗6例。对照组共计26例，年龄37～83岁，平均（46.45±1.63）岁；高分化鳞癌23例，中分化鳞癌3例；Ⅰ期1例，Ⅱ期17例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例；未手术18例，手术后8例；单纯放疗19例，放化疗综合治疗7例。两组患者分期、年龄及治疗等临床基本资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①病理诊断明确。②同意治疗措施者。③KPS评分（Karnofsky功能状态评分标准）≥70。④血常规、血生化、心电图及肺功能等常规检查基本正常。排除标准：①全身情况差、不能耐受放化疗者。②既往有腹盆腔肿瘤放疗史者。③既往有慢性肠炎等病史、慢性便秘腹泻史、慢性肾脏病史、严重心脑疾病史、严重精神类疾病史者。④治疗前1个月内有抗生素使用史者。⑤癌细胞向腹腔、腹膜后、肺、纵隔、骨骼、脑等部位转移者。⑥预计生存期＜3个月。

患者的临床资料完整，在知情同意书上签字，所有调查对象的临床资料递交伦理委员会审核并获得批准。

1.3 治疗方法 排空大小便后口服复方泛影葡胺注射液充盈膀胱肠道（放疗时也尽量保持同样充盈状态），仰卧于碳纤维定位床，双手交叉上举握立柱，采用热塑体模固定体位，5 mm薄层CT增强扫描，定位图像传输入瓦里安TPS系统，由副主任以上医师勾画靶区。CTV上界腰4腰5间，下界在闭孔下缘，部分病例分期较晚下界在坐骨结节，包括髂总、髂外、髂内、闭孔、骶前淋巴引流区，CTV前后左右外扩5 mm，上下外扩8 mm为PTV，根据解剖部位适当调整，并勾画膀胱、直肠、小肠、股骨头、骨盆、脊髓等正常组织，依据RTOG要求分别限制其受量，物理师定放疗计划，予以5野或7野调强放疗，DT46～50 Gy，部分病例有可见盆腔淋巴结转移，可同步行局部小野加量10 Gy～16 Gy，医师和物理师共同审核放疗计划，计划通过后再行CBCT验证后进行放疗。未手术患者及术后有高危因素（如阴道切除长度不充分、切缘镜下残留等），在外照射结束后配合腔内后装照射，未手术患者参考点A点剂量为28～30 Gy，已手术患者参考点为黏膜下5 mm，12 Gy/2f。放疗期间坚持每日2次阴道冲洗，每周复查血象，根据病情情况予以CT检查，整个放疗疗程严格限制在8周内完成。化疗患者以铂类两药联合方案为主，住院期间化疗2周期，并常规予以止呕、护胃、水化、升白等支持对症治疗。

观察组在放疗开始第1天起口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（国药准字S19980004，内蒙古双奇药业股份有限公司，0.5 g×36片），3片，tid，并予以康复新液（国药准字Z51021834，四川好医生攀西药业有限责任公司，10×9支）每晚灌肠：康复新液30 mL加入40 ℃左右生理盐水70 mL中，侧卧位，臀部稍垫高，保留灌肠30 min。

对照组在出现明显肠道反应时常规予以消炎药及激素静脉滴注治疗。

1.4 观察指标 ①急性放射性肠炎发生率：根据放射治疗肿瘤协作组（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性损伤分级标准，分为0级（无明显不适）、1级（排便次数增多或排便习惯改变，无须药物治疗）、2级（腹泻、疼痛，需用药）、3级（需给予肠胃外营养支持，腹部膨胀，X线片示肠管扩张）、4级（肠梗阻、穿孔、瘘、出血量大需输血）肠道反应，比较两组急性肠炎症状轻重情况。②出现急性放射性肠炎症状时间：从放疗第一天开始，至出现急性放射性肠炎症状的平均时间。③超敏C反应蛋白：在放疗开始前及放疗疗程结束后分别抽取上肢静脉血，离心后采集血清，用酶联免疫吸附剂测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法检测超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的变化情况，参考值为0～10 mg/L，其中hs-CRP＜10 mg/L为阴性，hs-CRP＞10 mg/L为阳性，比较两组变化情况。

2 结果

2.1 急性肠炎发生率 全部患者均完成了所有治疗疗程，未有中断。观察组0～1级、2级、3级反应分别为23例、3例、0例，对照组0～1级、2级、3级反应分别为17例、5例、4例，两组均未出现4级反应。P＜0.05，差异具有统计学意义。见表1。

表1 急性放射性肠炎发生情况（n）

2.2 急性放射性肠炎出现时间 观察组急性肠炎出现时间为（18.7±2.7）d，对照组为（11.5±2.6）d，观察组急性肠炎症状出现时间明显晚于对照组，两组差异具有统计学意义（t=16.467，P＜0.05）。

2.3 超敏C反应蛋白 两组患者治疗前未有阳性情况。观察组治疗后有5例阳性，对照组有14例阳性，治疗后两组差异具有统计学意义（χ2=6.718，P=0.01＜0.05）。见表2。

表2 超敏C反应蛋白水平变化（n）

3 讨论

宫颈癌放射治疗过程中，X线作用于肿瘤细胞时，也同样不可避免作用于肠黏膜细胞，与细胞内水分子相互作用产生氧自由基，使细胞DNA链断裂，造成细胞凋亡，并通过多种通路介导氧化应激反应、炎性反应，使肠道血管内皮细胞通透性改变，局部微血栓形成，进而导致肠道壁充血、水肿、糜烂、溃疡等病理性改变，临床上患者可出现腹痛、腹泻、便秘、血便、里急后重等急性症状[5]，若治疗不及时，可转为慢性肠道损伤，出现穿孔、瘘、纤维化、粘连、梗阻、营养不良、恶液质，并且时有急性发作情况，需多次住院治疗，影响患者生活质量及治疗信心，严重者甚至需手术干预，部分患者可因肠道并发症死亡。人体肠道内有多种微生物，正常情况下，肠道菌群平衡时，菌群可维持机体消化、代谢及免疫等重要功能，但放射治疗及不规范使用抗生素、激素等情况会改变肠道菌群的平衡。放射治疗可导致肠黏膜水肿糜烂，乳酸杆菌双歧杆菌等无法稳定至肠壁表面，同时，X线也会直接杀灭或抑制正常菌群。肠道菌群多样性的改变可引起肠道微生态环境的改变，表现为双歧杆菌、乳酸杆菌等人体益生菌减少[6]，机体免疫力下降，导致放疗患者出现明显消化道症状[7-9]。针对急性放射性肠炎暂无标准治疗方案[10-11]，以往急性肠道反应多选用消炎药加激素治疗，但此类方法多为经验性用药，有很大盲目性、随意性，且消炎药有过敏、耐药、菌群失调等不良反应，激素有升高血糖与血压、水肿或肥胖、睡眠障碍、反酸、骨质疏松、免疫力下降、感染等不良反应，医师和患者及家属在治疗时多有顾虑。

康复新液主要由氨基酸类、核苷类、多元醇类、肽类等物质组成，有促进创面修复、调节免疫功能、抗肿瘤、抗炎、消肿、抗氧化等功效[12]，在临床上应用广泛，但主要以口服治疗食管炎或外用治疗放射性皮炎、烫伤等为主，随着研究的深入，目前在国内已有越来越多的医疗机构通过康复新液口服或灌肠的方式来治疗放疗引起的急性肠道反应，该方法能明显缓解腹痛、腹泻、血便等肠道症状，无明显不良反应。刘克舜等[13]对31例急性放射性肠炎患者予以康复新液灌肠治疗，结果显示，治疗后患者肠道症状缓解率为93.55%，C反应蛋白、丙二醛与治疗前比较均降低，超氧化物歧化酶含量升高，未出现不良反应，患者耐受性好，疗效满意。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片包含长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌等人体益生菌，口服后能增加肠道益生菌，并在肠道壁形成保护屏障，清除致病菌，维持肠道内细菌之间的动态平衡，修复肠道生理功能，提高免疫力，减轻肠道症状[14]，在消化系统疾病，如溃疡性结肠炎、儿童或老年人消化不良等治疗中发挥着重要作用，应用益生菌预防及治疗放射性肠炎也越来越广泛[15]。邵盈等[7]采用双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊治疗65例放射性肠炎患者，对照组为65例健康体检者，结果显示，治疗前观察组双歧杆菌、肠球菌及乳酸杆菌含量均低于对照组，治疗后观察组双歧杆菌、肠球菌及乳酸杆菌含量均高于治疗前，但与对照组相比，差异无统计学意义，观察组治疗前和治疗后大肠杆菌含量与对照组相比，差异无统计学意义，用药期间不良反应总发生率为6.15%（皮疹2例、神经毒性1例、水肿1例），经对症处理症状均很快消失，未出现放射治疗中断的情况。双歧三联活菌制剂有调节肠道菌群、重建宿主微生态平衡、防治急性肠炎的作用，疗效较好，不良反应轻微且可控，值得临床广泛推广。

本研究中观察组患者在放疗开始时采用口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片及每晚康复新液保留灌肠的方法预防治疗急性肠道反应。结果显示，与对照组相比，观察组放疗肠道不良反应出现时间平均晚7 d，且症状轻，大多以0、1级为主，2级急性肠道反应发生率11.5%，而对照组2级及以上肠道反应发生率高达34.6%，观察组均未有需要采用其他措施治疗肠道反应的情况出现。邵盈[7]等应用益生菌治疗放射性肠炎，结果显示益生菌有减轻肠道症状、延缓肠炎发生的作用，刘克舜[13]等的研究显示，康复新灌肠也有类似作用，但二者研究的疗效均不及本研究，考虑与药物单用，而本研究是两药联合运用有关，故而在临床中可综合运用多种方法最大限度地降低急性放射性肠炎的发生，而不仅仅局限于一种方法。放射性肠道损伤能导致hs-CRP升高，本研究检测hs-CRP提示观察组肠道炎症情况轻于对照组，提示益生菌口服及康复新液灌肠能降低肠道炎症水平，临床中可定期抽血检测hs-CRP，评估肠道炎症的轻重程度，及早干预，谢亚琳等[16]的研究也得到了类似结论。放射治疗可改变肠道菌群多样性，导致菌群失调概率增加，王中秋等[8]通过分析了10例宫颈癌放疗患者的肠道菌群情况及5只小鼠模型的肠道菌群情况，结果显示，宫颈癌患者组普氏菌属-9、沙雷氏菌属、罗氏菌属、普氏菌属-2、韦荣球菌属均显著增加，拟杆菌属和副拟杆菌属明显减少；α-多样性更低，β-多样性更显著；变形菌门、γ-变形菌纲以及肠杆菌目的丰度均明显升高。小鼠粪便样本中总16S rRNA含量明显减少、普氏菌明显增加、拟杆菌明显下降；肠黏膜不完整，肠绒毛变短，上皮结构及黏膜屏障均被破坏；TNF-α、IL-1β和CXCL-1显著增加。肠道菌群能促进上皮细胞分泌IL-1β、IL-4，激活P65，上调COX、iNOS、MCP1和CRP。RP组血清TNF-α、IL-1β和CXCL-1的分泌显著增加，放射性肠炎患者有菌群失调现象，并且菌群失调与患者炎症状态密切相关，减轻炎症改善肠道菌群有助于患者恢复健康。姜海红等[17]分析了37例妇科肿瘤放疗患者的粪便样本，结果显示，放疗前低症状级别患者的肠道微生物高于高症状级别患者，两组存在差异，放疗前高症状级别组患者样本中的瘤胃球菌高于低症状级别组患者，肠道微生物群特征与放疗期间放射性肠炎的严重程度密切相关，盆腔辐射可以改变肠道微生物群。急性放射性肠炎在宫颈癌的放射治疗中较为常见，人体正常的肠道微生物菌群与人体的生理过程与免疫调节等密切相关，盆腔放射治疗患者的肠道微生物菌群及其在放疗期间的改变与放射性肠炎的发生与发展及严重程度有关，补充益生菌维持肠道菌群平衡对放射性肠炎的预防和治疗有一定积极作用[18]。本研究用康复新促进修复减轻炎症、益生菌优化肠道菌群结构后，放疗急性肠道症状轻，恢复快，生活质量高，患者及家属满意度高，值得临床进一步推广。

综上所述，宫颈癌患者放射治疗过程中予以双歧杆菌乳杆菌三联活菌片口服调节肠道菌群、康复新液灌肠修复损伤黏膜，可延缓急性放射性肠炎出现时间，减轻肠道症状，提高患者生活质量。放疗过程中可动态监测hs-CRP，以便评估患者机体炎症状态，及时处理。