氟马西尼及纳洛酮治疗肝昏迷的疗效比较

李继荣，王志坚，李三清，张文芳，王昌镇，倪传斌，张美君，陶保菊

（南部战区海军第二医院感染科1，血透中心2，海南 三亚 572000）

肝昏迷（hepatic coma）又称肝性脑病（hepatic encephalopathy），是因机体代谢紊乱，神经中枢调节障碍导致意识、行为失常直至昏迷，以人格、意识、认知和运动功能改变为主要特征的严重急性或慢性肝功能不全的重要并发症[1]。目前肝性脑病的主要治疗措施为消除病因、降低血氨水平和避免氨的神经毒性及调节神经递质的表达[2]。临床上常规使用氟马西尼或纳洛酮进行治疗，但关于二者在肝昏迷治疗中的疗效研究较少。本研究主要比较氟马西尼及纳洛酮在肝昏迷治疗中的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年2 月-2021 年9 月南部战区海军第二医院感染科收治的74 例肝昏迷患者作为研究对象。纳入标准：①严重肝病；②有典型昏睡或昏迷等精神异常；③存在明确的诱发因素；④肝功能明显异常或血氨值增高。排除标准：①严重脑血管疾病；②阿尔茨海默病；③多器官功能障碍；④精神性疾病；⑤高血压病；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦明确氟马西尼或纳洛酮过敏史。按随机数字表法分为氟马西尼治疗组（38 例）和纳洛酮治疗组（36 例）。氟马西尼治疗组中男19 例，女19 例；年龄41～56岁，平均年龄（45.26±3.15）岁。纳洛酮治疗组中男18 例，女18 例；年龄40～55 岁，平均年龄（45.06±3.25）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经南部战区海军第二医院伦理委员会审批，并征得患者（代理人）知情同意，并签署知情同意书。

1.2 方法 两组均采用基础治疗，即限制蛋白过量摄入、预防及防治消化道出血、预防感染、降血氨等。在此基础上，氟马西尼治疗组给予氟马西尼注射液（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20066462，规格：5 ml∶0.5 mg）0.5 mg，静脉注射，1/4 h；纳洛酮治疗组静脉注射纳洛酮注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20057857，规格：1 ml∶0.4 mg）0.4 mg，1/6 h[3]。

1.3 观察指标 比较两组临床症状改善情况、智力测试、神智转清时间、外周血苯二氮卓（BZ）、β-内啡肽（β-EP）及2 周后存活率。

1.3.1 临床症状评定标准 于用药前及给药后2 h 内参照Glasgow 昏迷指数评分表计分，其中显效为给药前后Glasgow 评分差值≥3 分，神志转清；有效为给药前后Glasgow 评分差值≥6 分，症状明显改善；无效为给药前后Glasgow 评分差值＜3 分，症状无变化或加重。总有效率=显效率+有效率[4，5]。

1.3.2 智力测试 于患者清醒后第3 天采用数字连接实验（NCT）、数字符号实验（DS）对清醒后智力改善情况进行评估[6]。数字连接实验系采用李瑜元、贾林提供的测试图案，让患者按顺序用连线的方式将数字连接起来，并记录所需的连接时间（s）。数字符号试验是由1～9 这9 个数字及每个数字所对应的符号所组成，受检者按照特殊设计的数字和符号的对应关系，尽快在表格中填上数字所对应的符号，并记录完成时间（s）。

1.3.3 血清指标 于治疗前及治疗后48 h 时采用ELISA 试剂盒（上海卡迈舒生物科技有限公司）定量测定外周血苯二氮卓（BZ）、β-内啡肽（β-EP）水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床症状改善情况 两组用药前及给药后2 h 内Glasgow 评分见表1。氟马西尼治疗组治疗48 h 临床症状改善总有效率高于纳洛酮治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组给药前后Glasgow 昏迷指数评分（n，分）

表2 两组临床症状改善情况比较[n（%）]

2.2 两组智力试验比较 氟马西尼治疗组NCT、DS时长短于纳络酮治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组NCT、DS 比较（，s）

表3 两组NCT、DS 比较（，s）

2.3 两组神志转清时间比较 氟马西尼治疗组神志转清时间为（5.34±2.52）h，短于纳洛酮治疗组的（8.43±4.36）h，差异有统计学意义（t=3.350，P=0.036）。

2.4 两组外周血BZ、β-EP 水平比较 治疗后，两组外周血BZ、β-EP 水平低于治疗前，且氟马西尼组BZ 水平低于纳洛酮组，β-EP 水平高于纳洛酮组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组外周血BZ、β-EP 水平比较（）

表4 两组外周血BZ、β-EP 水平比较（）

2.5 两组2 周后存活率比较 氟马西尼治疗组2 周后存活率为76.32%（29/38），与纳洛酮治疗组的75.00%（27/36）比较，差异无统计学意义（χ2=7.642，P＞0.05）。

3 讨论

肝性脑病的发病机制错综复杂，目前研究较多的主要集中于氨中毒学说、假性神经递质学说[7-9]。来自动物模型的研究表明[10，11]，内源性BZ 增多以及γ-氨基丁酸的负性神经传导可能是肝性脑病发病的主要原因。另有研究发现[12-15]，肝昏迷患者血浆中β-EP 水平明显升高，其可能与发病存在一定程度的关联性。

纳洛酮化学结构与吗啡相似，为阿片类拮抗剂，其机制是竞争性拮抗阿片受体，具有阻断外源性阿片受体激动剂和内源性吗啡样物质的作用，能解除中枢神经抑制，使患者恢复自主意识。同时，纳洛酮还可以稳定组织细胞溶菌体膜，减少炎症递质的产生及局部炎症反应，保护和恢复脑细胞功能[16，17]。氟马西尼为BZ 选择性拮抗剂，其化学结构与苯二氮卓类近似，作用于中枢的苯二氮卓（BZD）受体，能阻断受体而无BZD 样作用。动物试验证明[18-20]，氟马西尼能逆转对中枢BZD 受体有亲和力的BZD 类作用，对人的作用也一致。此外，氟马西尼通过连接中枢神经系统控制氯通道上GABA 受体亚组的特异性高亲和力结合位点调节，能在所有受体水平上选择性地阻滞或消除苯二氮卓类介导的中枢效应，具有部分内在活性，对肝昏迷患者有催醒作用。本研究结果显示，氟马西尼治疗组治疗48 h 临床症状改善总有效率高于纳洛酮治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；氟马西尼治疗组NCT、DS 时长短于纳络酮治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；氟马西尼治疗组神志转清时间短于纳洛酮治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；氟马西尼组BZ 水平低于纳洛酮组，β-EP 水平高于纳洛酮组，差异有统计学意义（P＜0.05）；氟马西尼治疗组2 周后存活率与纳洛酮治疗组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示氟马西尼和纳洛酮对肝昏迷患者均有恢复脑细胞功能及催醒的作用，且对患者存活率影响相当，但二者还是有着本质的区别。首先，从作用机制来看，氟马西尼主要是通过拮抗BZ 受体发挥作用，而纳洛酮主要是通过竞争性拮抗阿片受体起作用，因此氟马西尼组治疗后BZ 水平较纳洛酮组下降更明显，而纳洛酮组β-EP 检测水平较氟马西尼组下降更明显；其次，二者对肝昏迷患者的疗效存在差异，氟马西尼治疗组相对于纳洛酮治疗组而言，临床症状改善总有效率更高，苏醒更快。

综上所述，氟马西尼治疗肝昏迷患者的疗效优于纳洛酮，其可有效改善患者临床症状，缩短神志转清时间，改善血清指标，值得临床应用。