不同剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀治疗2 型糖尿病患者的临床疗效及安全性观察

孙 铎，张秀珍，邓晓君

（佳木斯市中心医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154002）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）为内分泌科常见病，其发病多与胰岛素分泌不足等原因有关，可导致血糖持续升高，引起机体代谢失衡，对患者身心健康及生活质量造成了严重影响[1，2]。现阶段，二甲双胍（Metformin）与磷酸西格列汀（Canagliflozin）均为T2DM 常用治疗药物，前者为双胍类口服降糖药，可减少肠道对葡萄糖的吸收，增强外周组织的胰岛素敏感性，以达到降糖目的[3]；后者则属于二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，可通过抑制DPP-4，促进胰岛素分泌，发挥控糖作用[4]。此二者多联合应用，其降糖机制的互补，可促进降糖及控糖效果的提升[5]。据研究指出[6]，二甲双胍的临床疗效与其剂量密切相关，在保证用药安全的前提下，调整二甲双胍的用药剂量，有利于T2DM 病情的进一步改善。但目前为止，临床关于不同剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀的应用报道并不多见。本研究结合2019 年2 月-2022 年2 月佳木斯市中心医院收治的90 例T2DM 病例资料，观察不同剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀治疗T2DM的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年2 月-2022 年2 月佳木斯市中心医院收治的90 例T2DM 病例，按照随机数字表法分为高剂量组（45 例）和低剂量组（45 例）。高剂量组男24 例，女21 例；年龄46～76 岁，平均年龄（56.80±6.72）岁；病程2～10 年，平均病程（4.75±1.62）年。低剂量组男23 例，女22 例；年龄47～77岁，平均年龄（56.75±6.80）岁；病程2～10 年，平均病程（4.80±1.57）年。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），研究可行。本研究经医学伦理委员会审批，患者均知情且自愿参与。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[7]诊断标准；②无药物禁忌；③入组前1 个月未接受降糖治疗。排除标准：①合并严重并发症者；②肝肾功能障碍者；③妊娠及哺乳期患者；④糖尿病酮症及高血糖高渗状态患者；⑤恶性肿瘤及心脑血管疾病者。

1.3 方法 所有患者均给予盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格：0.85 g/片）与磷酸西格列汀片（Merck Sharp&Dohme Italia SPA，国药准字J20140095，规格：100 mg/片）口服治疗。其中，低剂量组二甲双胍给药剂量0.50 g/次，2 次/d；高剂量组二甲双胍给药剂量0.85 g/次，2 次/d，均为随餐分服，治疗时间3 个月，期间维持合理饮食及运动作息。

1.4 观察指标 比较两组血糖指标[空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、胰岛功能 [空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）]、血脂指标[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、不良反应（低血糖、胃肠道不适、生殖系统感染、肝肾功能异常）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行数据处理，计量资料以（）表示，组间比较行t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较行χ2检验，P＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖指标比较 两组治疗后HbA1c、FPG、2hPBG 低于治疗前，且高剂量组HbA1c、FPG、2hPBG 低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组血糖指标比较（）

表1 两组血糖指标比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

2.2 两组胰岛功能指标比较 两组治疗后FINS 高于治疗前，HOMA-IR 低于治疗前，且高剂量组FINS高于低剂量组，HOMA-IR 低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组胰岛功能指标比较（）

表2 两组胰岛功能指标比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

2.3 两组血脂指标比较 两组治疗后TG、TC、LDL-C低于治疗前，HDL-C 高于治疗前，且高剂量组TG、TC、LDL-C 低于低剂量组，HDL-C 高于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组血脂指标比较（，mmol/L）

表3 两组血脂指标比较（，mmol/L）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

2.4 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.212，P=0.645），见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

二甲双胍为T2DM 一线用药，该药可增加葡萄糖利用度，抑制肝糖原输出，以此降低机体空腹血糖水平，同时还可改善外周组织对胰岛素的敏感性，促进周围糖代谢，发挥良好的降糖作用[8，9]。但研究认为[10]，二甲双胍虽可短期内降低整体血糖水平，但难以实现血糖的长期控制，对此，临床多推荐二甲双胍与DPP-4 抑制剂联合使用。磷酸西格列汀为当前常用DPP-4 抑制剂，可选择性抑制DPP-4，减少胰岛血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，促使胰岛素分泌增加，同时减少肝脏葡萄糖的合成，控制血糖水平，达到稳定血糖目的[11，12]。将二甲双胍与磷酸西格列汀联合应用于T2DM 治疗中，可利用二者降糖机制的互补，发挥协同降糖作用，控制T2DM 病情进展[13，14]。但二甲双胍作为T2DM 的基础用药，其使用剂量可影响整体降糖效果，常规多采用0.5 g/次、2 次/d 这一剂量方案[15]，其疗效存在一定上升空间，对此，可通过剂量上调，促进降糖效果的提升，以实现“强效降糖、持久控糖”目的。

本研究结果显示，两组治疗后HbA1c、FPG、2hPBG 低于治疗前，且高剂量组HbA1c、FPG、2hPBG 低于低剂量组（P＜0.05），提示高剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀的降糖效果优于低剂量方案。分析认为，高剂量二甲双胍可促进胰岛素敏感性的进一步提高，增加葡萄糖的摄取与利用，其与磷酸西格列汀的协同效果更为明显，因而降糖疗效更佳。据报道指出[16，17]，多数T2DM 患者在确诊时，其胰岛β 细胞功能已存在明显损害，随着病情加重，其胰岛素抵抗逐渐增强，胰岛素分泌随之减弱，可导致血糖的进行性升高。因此，改善胰岛功能、降低胰岛素抵抗是T2DM 治疗的关键所在。本研究结果中，两组治疗后FINS 高于治疗前，HOMA-IR 低于治疗前，且高剂量组FINS 高于低剂量组，HOMA-IR 低于低剂量组（P＜0.05），表明高剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀可有效降低胰岛素抵抗、增加胰岛素水平，其效果较低剂量方案更为显著。分析原因，二甲双胍可促进外周胰岛素与胰导岛素受体的结合，其用药剂量的增加，可增强其对胰岛素抵抗的改善作用[18]。此外，T2DM 作为一种代谢性疾病，其血糖波动可引起脂质紊乱，导致心血管发病风险增加[19]。高剂量组TG、TC、LDL-C 低于低剂量组，HDL-C 高于低剂量组（P＜0.05），提示高剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀具有更好的降脂作用，对T2DM 病情的控制具有积极意义。此外，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示高剂量方案的不良反应风险与低剂量方案相似，二者均未发现肝肾功能异常及生殖系统感染情况，具有良好安全性。究其原因，二甲双胍的降糖机制并未刺激胰岛素分泌，其剂量的增加不会引起低血糖风险上升[20]。此外，二甲双胍在胃内不易溶解，肠胃刺激小，且可以原形经肾小管随尿液排出，其肾脏清除率高，即使高剂量方案也可保证良好的用药安全[21，22]。

综上所述，高剂量二甲双胍联合磷酸西格列汀治疗T2DM 效果可观，相较于低剂量方案，其在血糖指标、胰岛功能及血脂水平的调节中具有更高优势，且安全性好，值得临床的进一步探究。