丹红注射液联合二甲双胍治疗对老年糖尿病肾病患者血糖、胰岛素用量及肾功能的影响

史大虎,王朝辉,陈科峰

河南省郑州阳城医院内分泌肾病风湿科,河南郑州 452470

我国糖尿病发病率逐年上升,持续高糖刺激可降低胰岛功能,引发多种慢性并发症,其中糖尿病肾病(DN)占比约为33.6%,发病初期予以有效治疗可控制病情进展,若病情发展至中晚期会导致肾功能减退甚至肾衰竭[1]。二甲双胍常用于治疗糖尿病,可改善胰岛素抵抗状态,提高外周组织葡萄糖吸收/利用率,抑制胃肠道摄取葡萄糖,增强胰岛素敏感性,但单纯使用二甲双胍不能改善血液流变状态[2]。依据DN临床表现,将其归纳为“消渴”“尿浊”,中医学理论认为其治疗根本在于活血化瘀。丹红注射液主要成分为丹参、红花,具有通脉舒络、活血化瘀之效,已有研究表明丹红注射液可有效控制DN患者血糖水平,改善肾小球滤过功能,并可抑制氧自由基生成,减轻机体炎症反应,保护血管内皮细胞,加速修复损伤细胞[3-4]。目前丹红注射液联合二甲双胍治疗老年DN的报道相对较少,本研究主要探讨丹红注射液联合二甲双胍对老年DN患者血糖、胰岛素用量及肾功能的影响,为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月至2022年2月本院收治的100例老年DN患者为研究对象,采用奇偶数分组法分为单一组50例和联合组50例。单一组男27例、女23例,年龄61～70岁、平均(65.18±1.29)岁,糖尿病病程1～8年、平均(4.25±1.02)年。联合组男30例、女20例,年龄61～69岁,平均(64.88±1.12)岁,糖尿病病程1～7年,平均(4.18±0.93)年。两组性别、年龄、病程比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准,且所有患者均签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准 (1)纳入标准：符合DN诊断标准[5];均为Ⅱ型糖尿病;尿蛋白排泄率≥200 μg/mb;未合并其他原发或继发性肾脏疾病。(2)排除标准：合并恶性肿瘤者;精神障碍者;近期服用糖皮质激素等药物者。

1.3方法 两组均采用低盐、低脂肪、低蛋白饮食,并在每晚睡觉前皮下注射甘精胰岛素(甘李药业股份有限公司,国药准字S20130005,规格：3 mL∶300单位),首次剂量为0.2 U/kg,根据血糖情况调整用量,同时予以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)类药物,控制血压处于140/90 mm Hg以下。单一组在常规治疗基础上口服二甲双胍(北京太洋药业股份有限公司,国药准字H20090050,规格：每片0.5 g),每天4片。联合组在单一组基础上静脉滴注丹红注射液(山东丹红制药有限公司,国药准字Z20026866,规格：每支10 mL),生理盐水(250 mL)内加入丹红注射液(30 mL),每天1次。两组均连续治疗2周。

1.4观察指标 (1)比较治疗结束后两组临床疗效[6]：显效为肾功能恢复正常,血糖降低幅度≥33%,24 h尿蛋白定量减少≥50%,尿蛋白排泄率降低幅度≥50%;有效为肾功能恢复正常,10%≤血糖降低幅度<33%,30%≤24 h尿蛋白定量减少<50%,10%≤尿蛋白排泄率降低幅度<50%;无效为肾功能无变化甚至加重,血糖降低幅度<10%,24 h尿蛋白定量减少<30%,尿蛋白排泄率降低幅度<10%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)比较治疗前及治疗1、2周后两组血糖水平及胰岛素用量：采集两组晨起空腹静脉血5 mL、餐后2 h静脉血2 mL,空腹静脉血经3 500 r/min离心10 min分离血清,并置于-20 ℃冰箱内待测。使用BS-600全自动生化分析仪(南京贝登医疗股份有限公司)检测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平,并记录胰岛素用量。(3)比较治疗前及治疗1、2周后两组胰岛素抵抗相关指标：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抵抗素、脂联素、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平,检测试剂盒由武汉艾美捷科技有限公司提供。(4)比较治疗前及治疗1、2周后两组肾功能指标水平：使用ADVIA 2400全自动生化分析仪(德国西门子)检测血清胱抑素C(Cys-C)、血肌酐(Cr)水平,Cys-C检测试剂盒由上海臻科生物提供,Cr检测试剂盒由重庆博士泰生物提供;使用IMMAGE800免疫化学分析仪(美国贝克曼库尔特)检测血清β2微球蛋白(β2-MG)水平,检测试剂盒由武汉博士德生物提供。(5)比较治疗前及治疗1、2周后两组氧化应激指标水平：采用ELISA检测血清8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、总抗氧化能力(T-AOC)水平,采用硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)水平,8-OHdG检测试剂盒由上海臻科生物提供,T-AOC、MDA检测试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 单一组显效15例、有效22例、无效13例;联合组显效30例、有效16例、无效4例。联合组总有效率[92.00%(46/50)]高于单一组[74.00%(37/50)],差异有统计学意义(χ2=5.741,P=0.017)。

2.2两组血糖水平、胰岛素用量比较 治疗前两组血糖水平、胰岛素用量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后联合组FBG、2 h PG水平低于治疗前(P<0.05);治疗2周后两组FBG、2 h PG水平、胰岛素用量低于治疗前和治疗1周后,且联合组低于单一组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血糖水平、胰岛素用量比较

2.3两组胰岛素抵抗相关指标水平比较 治疗前两组抵抗素、脂联素、IGF-1水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,治疗1、2周后两组抵抗素、脂联素、IGF-1水平降低,且治疗2周后低于治疗1周后,差异均有统计学意义(P<0.05);与单一组比较,治疗1周后联合组脂联素、IGF-1水平更低(P<0.05),治疗2周后联合组抵抗素、脂联素、IGF-1水平更低(P<0.05)。见表2。

表2 两组胰岛素抵抗相关指标水平比较

2.4两组肾功能指标水平比较 治疗前两组β2-MG、Cys-C、Cr水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗1、2周后两组β2-MG、Cys-C、Cr水平低于治疗前,且联合组低于单一组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组肾功能指标水平比较

2.5两组氧化应激指标水平比较 治疗前两组8-OHdG、MDA、T-AOC水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,治疗1、2周后两组8-OHdG、MDA水平降低,T-AOC水平升高,差异均有统计学意义(P<0.05);与单一组比较,治疗1、2周后联合组8-OHdG、MDA水平更低,T-AOC水平更高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组氧化应激指标水平比较

3 讨 论

胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷、氧化应激、脂质代谢紊乱与DN的发生、发展密切相关,口服降糖药物后无法控制血糖时需注射胰岛素才可改善病情,但胰岛素用量加大可增加低血糖发生风险,且与体质量、心脑血管并发症有关[7]。

二甲双胍可降低FBG水平,促使周围组织对葡萄糖无氧酵解,抑制肝糖原异生,可抑制氧化应激、炎症反应,改善免疫功能、肾功能,其作用机制可能与抑制核因子-κB/诱导型一氧化氮合酶/一氧化氮(NO)通路有关[8-9]。丹红注射液可增强ATP酶活化,抑制钙离子内流,减少氧自由基生成,抑制炎性因子及其相关补体激活,并可改善DN患者血液流变学,抑制血小板聚集[10]。徐华等[11]研究表明：丹红注射液中丹参通心窍、行血止痛、清而兼补,可改善微循环,保护线粒体功能,改善机体能量代谢;红花辛散温通、祛瘀止痛,且具有降血脂、血压及增强免疫力作用,并可增强纤溶酶活性,促进纤维蛋白原溶解,还可抑制血小板聚集,降低内皮素含量,增加NO生成量。本研究显示联合组总有效率高于单一组,治疗后联合组FBG、2 h PG水平及胰岛素用量低于单一组,这可能与丹红注射液改善肾脏高凝、高黏状态有关,并可促进受损细胞修复,增强肾组织血流量,进而保护肾组织。

抵抗素、脂联素、IGF-1水平与DN的发生、发展密切相关,本研究发现联合治疗后抵抗素、脂联素、IGF-1水平降低,与高国东等[12]研究中该指标变化趋势相似,表明联合治疗2周后可改善胰岛素抵抗状态。β2-MG、Cys-C水平可反映肾小球滤过功能[13]。本研究显示治疗后联合组血清β2-MG、Cys-C、Cr水平低于单一组,提示联合治疗可明显改善肾功能,进一步明确丹红注射液治疗老年DN患者的应用价值。丹红注射液作用机制可能为抑制磷酸二酯酶,增加前列环素I2生成量,减轻血管内皮细胞损伤,促进纤溶过程,降低尿蛋白排泄,并可发挥抗炎、抗氧化作用,进而改善肾功能[14]。体内持续高糖水平可促使肾小球周围聚集大量氧自由基,8-OHdG、MDA水平升高反映氧化应激损伤程度,T-AOC属于抗氧化酶,其水平升高反映抗氧化能力[15]。本研究显示治疗1、2周后联合组8-OHdG、MDA水平低于单一组,而T-AOC水平高于单一组,进一步证明了丹红注射液对DN患者体内氧化应激的影响。这与丹红注射液抑制脂质过氧化反应有关,并可促进氧自由基转化,加速受损血管内皮细胞修复。

综上所述,丹红注射液联合二甲双胍治疗老年DN疗效确切,可控制血糖水平,减少胰岛素用量,降低胰岛素抵抗相关指标水平,改善肾功能,降低氧化应激水平。